含去氨加压素的泡腾剂制造技术

本发明专利技术涉及含去氨加压素、优选包含多层发泡微球的泡腾剂，所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。本发明专利技术涉及包含去氨加压素的泡腾剂，其中当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。所述配制剂用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病相关的夜尿症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及去氨加压素(desmopressin)的配制剂及其治疗尿崩症(diabetes insipidus)、夜间遗尿症(nocturnal enuresis)(夜晚尿床)、术后多尿或多饮(postoperative polyuria or polydipsia)、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症的用途。此配制剂也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。用去氨加压素治疗尿崩症通常需要口服给予三个100μg的剂量，治疗夜间遗尿症(通常见于儿童中)在口服给药时需要200μg到400μg的剂量，或在鼻内给药时需要20μg到40μg。因此，本专利技术的专利技术人认为需要制备新的配制剂，它具有提高的口服生物利用度并可以较低和/或较少的剂量口服给药，会有助于病人的顺应性(compliance)。本说明书中列举或讨论的在先公开的文献不必承认所述文献是现有技术的一部分或者是公知技术。本专利技术的一方面提供了含去氨加压素的泡腾剂(effervescentformulation)。它可用于治疗尿崩症、夜间遗尿症、术后多尿或多饮、与多发性硬化、轻度或中度的血友病或韦尔布兰德病(von Willebrand′s disease)相关的夜尿症。它也可用于肾功能检测和纤溶反应的检测。“泡腾剂”指该配制剂在置于水溶液中时是发泡的。“去氨加压素”包括化合物1-(3-巯基丙酸(mercaptopropanioic))-8-D-精氨酸血管升压素(arginine vasopressin)(也称8-D-精氨酸-1-(3-巯基丙酸)血管升压素和1-脱氨(desamino)-8-d-精氨酸血管升压素)。它具有如下结构 也包括其盐，包括乙酸盐和柠檬酸盐及其他可药用盐类。泡腾剂比提供去氨加压素的现有形式的优点在于它们的病人接受水平高。泡腾剂也比口腔含服(buccal delivery)给予有更持续的药物动力图谱。所述配制剂可在置于舌上时发泡并释放出去氨加压素。本专利技术的优选实施方案是所述泡腾剂包含多层发泡微球。某些合适的多层发泡微球制品见全文引入作为参考的WO 98/31342和美国专利6,210,711B1的描述。本专利技术的另一实施方案是所述多层发泡微球含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂。术语“微球”应该指由支持材料形成的微粒，所述支持材料由去氨加压素分散在其中(例如在微球内或外)的基质组成。根据欧洲关于微球的药典专著(European Pharmacopoeia monograph on spheres)，微球具有小于1.0mm且大于或等于1.0pm的平均直径。它们一般用于口服或肠胃外给药，要么用作药物形式如片剂的组分要么以其天然形式组合或与其他赋形剂组合，并分布于单位剂量等(如囊剂(sachets)，凝胶胶囊或用于可注射制品的粉末)中。“水溶性隔离剂”可以是任何试剂，其用作粘合剂和隔离屏障，意图是在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。通常，它选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乳糖和蔗糖。“酸性物质”包括酸性粉末，其包含有机酸例如柠檬酸、抗坏血酸或乙酰亮氨酸。“碱性物质”指碱性粉末，其包含碳酸氢钠或任何其它通常用于制备泡腾剂型(effervescent form)的碳酸盐，如碳酸氢锂、碳酸一钠(monosodiumcarbonate)、碳酸氨基乙酸锂盐(lithium glycine carbonate)、碳酸一钾(monopotassium carbonate)、碳酸钙或碳酸镁。优选“碱性物质”是钠盐如碳酸氢钠。本专利技术的优选实施方案涉及含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。根据本专利技术实施方案的一种变化，所述水溶性隔离剂分散于每个微球的整个体积，所述微球具有两层的结构其中分散有水溶性隔离剂的酸性物质层，和其中分散有水溶性隔离剂的碱性物质层。根据本专利技术实施方案的另一种变化，所述水溶性隔离剂呈隔离酸性和碱性物质的薄膜形式。此时，每个微球具有三层的结构酸性物质层，和由水溶性隔离剂层隔离的碱性物质层。无论所述微球是否具有两层或三层结构，所述水溶性隔离剂都起两种作用；它用作粘合剂和隔离屏障，可在微球的制备过程中以及储藏中，无论储藏条件如何，避免碱性物质和酸性物质之间的发泡反应。在本专利技术的优选实施方案中，泡腾剂含有以约0.1到150μg的单位剂量存在的去氨加压素，所述单位剂量如0.1μg、0.2μg、0.3μg、0.4μg、0.5μg、0.6μg、0.7μg、0.8μg、0.9μg、1μg、1.5μg、2μg、3μg、5μg、7.5μg、10μg、20μg、30μg、40μg、50μg、60μg、70μg、80μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg或150μg。可理解所述单位剂量(或每日剂量)会随所述泡腾剂的待用用途，例如待治疗疾病而变化。因此，为了治疗尿崩症，可初始向病人给药每日约30μg，维持剂量可从每日约30μg到60μg，范围为约20到120μg。优选使用约30μg的单一剂量，但也可用两次15μg的间歇性剂量(intermittent dose)或三次10μg的间歇性剂量。此剂量比现在的口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。为了治疗夜间遗尿症(尤其是当尿浓缩能力正常时)，在就寝时间剂量可以为20μg，如果较低的剂量无效则增加到40μg。此剂量比现有口服治疗方案低约10倍。所述泡腾剂常置于舌上。通常，使用所述泡腾剂的给药剂量类似使用鼻内配制剂的给药剂量，只是病人的顺应性较好。为了治疗术后多尿或多饮，剂量可以调节到尿的摩尔渗透压浓度。为了治疗与多发性硬化相关的夜尿症，通常在就寝时间给予10μg到20μg。为了作肾功能检测，通常给予成人40μg，给予1到15岁的儿童20μg，给予1岁以下的婴儿10μg。优选所述泡腾剂被置于舌上。在另一个实施方案中，本专利技术泡腾剂呈药片形式。从此种泡腾剂制成适合本专利技术的药片的方法是本领域技术人员公知的。可通过压缩或模塑，任选与一或多种附属成分一起，来制作药片。压缩药片可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模塑药片可以通过在合适的机器中模塑粉状(powdered)化合物经无活性液体稀释剂润湿的混合物来制备。在另一个实施方案中，本专利技术的泡腾剂呈粉末形式。从此种泡腾剂制成适合本专利技术的粉末的方法是本领域技术人员公知的。优选当所述配制剂含有微球时，去氨加压素不存在所述微球中。例如，当微球被压片成药片时，去氨加压素优选存在于药片中的微球之上或之间。然而，在一些实施方案中去氨加压素可以存在于所述微球内。本专利技术另一方面是制备含去氨加压素的泡腾剂的方法。本专利技术的优选实施方案是一种方法，其中所述泡腾剂包含含有酸性物质、碱性物质和水溶性隔离剂的多层发泡微球，当所述多层发泡微球溶于水，在几乎瞬间发泡之后产生去氨加压素的溶液或均匀分散体。在本专利技术的优选实施方案中，去氨加压素不在所述微球内。在本专利技术方法的另一实施方案中，所述酸性和/或碱性物质含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
含去氨加压素的泡腾剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：芬恩拉森，
申请(专利权)人：阿达纳生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]