肽化合物用于治疗运动障碍的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一类肽化合物用于治疗原发性或／和继发性运动障碍例如迟发性运动障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类肽化合物用于治疗原发性或/和继发性运动障碍例如迟发性运动障碍的用途。已知某些肽具有中枢神经系统(CNS)活性，并适用于治疗癫痫和其它CNS障碍。在美国专利第5,378,729号中描述的这些肽具有式(Ia)结构 式(Ia)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可以未被取代或被至少一个吸电子基团或给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基，且Y可以未被取代或被给电子基团或吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5或PR4SR7、NR4PR5R6或PR4NR5R7、 R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，R4、R5和R6可以未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和R7是R6或COOR8或COR8；R8是氢或低级烷基，或芳基低级烷基，并且芳基或烷基可以未被取代或被吸电子基团或给电子基团取代；和n是1-4；和a是1-3。美国专利第5,773,475号还公开了适用于治疗CNS障碍的其它化合物。这些化合物是具有式(IIa)结构的N-苄基-2-氨基-3-甲氧基-丙酰胺 式(IIa)其中Ar是未被取代或被卤素取代的芳基；R3是低级烷氧基；并且R1是甲基。专利US 5.378.729和US 5.773.475因此被引入作为参考。然而，这两篇专利中没有一篇描述了这些化合物作为特异抗运动障碍药的用途。WO 02/074297涉及式(IIa)化合物在制备适用于治疗与周围神经病性疼痛有关的异常性疼痛的药物组合物中的用途，其中，Ar是可被至少一个卤素取代的苯基，R3是包含1-3个碳原子的低级烷氧基并且R1是甲基。WO 02/074784涉及显示出抗伤害感受性质的式(1a)和/或式(IIa)化合物用于治疗不同类型和症状的急性痛和慢性痛，尤其是非神经病性炎性痛，例如类风湿性关节炎痛和/或继发炎性骨关节炎痛的用途。运动障碍为一类通常涉及在基底神经节发生不需要的、多余的运动障碍。基底神经节的缺陷可导致快速的、反射性、无目的运动，其类似于部分随意运动。运动障碍可以包括下述的任何组合无意识的、迅速的、任意不规则的反射性运动(舞蹈病)；出现彼此流向的相对慢的、扭转运动(手足徐动症)；具有反复性的、扭动、模式化运动和扭歪姿势的增强的肌紧张(张力障碍)；和手臂、腿或两者无法控制的猛烈运动(颤搐)。原发性运动障碍在许多不同的疾病中出现。西登哈姆氏舞蹈病是一种通常与毒性或感染性障碍有关的疾病，该障碍明显引起纹状体暂时的机能障碍并通常侵袭儿童。亨廷顿舞蹈病为显性遗传障碍，其在中年开始发病，在受侵害个体中引起精神颓废和纹状体渐进退化。脑性麻痹为普通性术语，指的是因数种脑损害引起的运动功能或协调缺陷，脑损害可以由异常的脑发育或出生-相关的损伤引起。脑性麻痹的一些症状例如手足徐动症与基底神经节的功能障碍相关。继发性运动障碍作为续发的症状(头损伤、多发性硬化症)或作为药物治疗的后果在多种疾病中观察到。帕金森氏病(PD)由黑质中的功能障碍引起，其特征在于肌强直、面部表情丧失、震颤、缓慢的曳行步态和运动普遍的缺乏。黑质有缺陷的抑制部分基底神经节导致帕金森氏病中增强的肌强直。此病中多巴胺(抑制性神经递质)不足。帕金森氏病可用多巴胺的前体左旋多巴(L-多巴)治疗。左旋多巴诱发不需要的、过度的和异常的运动障碍。最终，长期用左旋多巴治疗的PD患者中多于50％将受到过度的、不受控制的运动侵袭。运动障碍最普通的类型为舞蹈病和张力障碍并且这些经常混合在一起。迟发性运动障碍为长期使用精神安定药物引起的神经学上的综合征。精神安定药物普遍处方用于精神病障碍以及一些胃肠的和神经学上的障碍。迟发性运动障碍特征为反复的、无意识的、无目的运动。该障碍的特征可包括皱着眉头、舌突出、咂唇和迅速的眨眼。手臂、腿、和躯干可出现迅速的运动。可出现手指损伤运动，好像患者正在弹看不见的吉它或钢琴。对运动障碍的机制了解甚少。当前的治疗使用多种药理学的、外科的、物理的和心理学方法。然而，多数治疗的证据仍然是有限的。没有报道过式(Ib)或/和式(IIb)化合物用于治疗运动障碍的用途。因此，本专利技术涉及式(Ib)或/和式(IIb)的所述化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防、减轻或/和治疗原发性运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病或脑性麻痹)或/和治疗继发性运动障碍(例如迟发性或左旋多巴引起的运动障碍)。采用本专利技术化合物治疗的运动障碍形式包括舞蹈病、手足徐动症、张力障碍、颤搐或其组合。令人意外地，式(Ib)或/和式(IIb)化合物，尤其是(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(SPM 927)在减少小鼠迟发性运动障碍中显示出显著的效能。因此，本专利技术化合物适用作用于治疗运动障碍的药物。根据本专利技术的化合物具有通式(Ib)结构 式(Ib)其中R是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且R未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R1是氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，各自未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代；和R2和R3独立地是氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Z-Y，其中，R2和R3可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；Y是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基且Y可以未被取代或被至少一个给电子基团或/和至少一个吸电子基团取代，条件是当Y是卤素时，Z是化学键，或ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、 R′6是氢、低级烷基、低级链烯基或低级链烯基，其可以未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个给电子基团取代；R4、R5和R6独立地是氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰｂ）结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备适用于预防、减轻或／和治疗运动障碍的药物组合物中的用途：Ｒ－ＮＨ－［－＊－＊ＮＨ－］↓［ｎ］－＊－Ｒ↓［１］式（Ⅰｂ）其中Ｒ为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基 、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，并且Ｒ未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代；Ｒ↓［１］为氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环 基低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基，每个基团未被取代或者被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂 环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基或Ｚ－Ｙ，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以未被取代或被至少一个吸电子基团或／和至少一个给电子基团取代，其中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的杂环基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、Ｎ－甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、或当杂环中存在氮时，其Ｎ－氧化物；Ｚ为Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、ＮＲ↓［４］、ＮＲ↓［６］′或ＰＲ↓［ ４］或化学键；Ｙ为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环低级烷基、低级烷基杂环基并且Ｙ可以未被取代或被至少一个给电子基团或／和至少一个吸电子基团取代，其中杂环基具有与在Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中相同 的含义并且，条件是当Ｙ为卤素时，Ｚ为化学键，或者ＺＹ合在一起为ＮＲ↓［４］ＮＲ↓［５］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＯＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＯＲ↓［５］、ＳＮＲ↓［４］Ｒ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＳＰＲ↓［４］Ｒ↓［５］、ＰＲ↓［４］ＳＲ↓［７］、ＮＲ↓［４］ＰＲ↓［５］Ｒ↓［６］、ＰＲ↓［４］ＮＲ↓［５］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T施特尔，
申请(专利权)人：舒沃茨药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]