一种同载间质水解剂和细胞毒药物的抗癌缓释剂，其特征在于该抗癌缓释剂由缓释辅料和抗癌有效成分组成，其中， 抗癌有效成分选自： （１）细胞毒药物，选自羟基喜树硷、米托唑胺、４－羧基替莫唑胺、多西他赛、异环磷酰胺、洛莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、萨莫司汀、依托泊甙、替尼泊甙、长春花碱、奥沙利铂、埃坡霉素Ｂ、埃坡霉素Ｄ、阿那曲唑、他莫昔芬、氟尿嘧啶、丝裂霉素Ｃ之一或其组合；和或 （２）间质水解剂，选自弹性蛋白酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、链霉蛋白酶、分散酶、菠萝蛋白酶、糜蛋白酶、梭菌蛋白酶、纤溶酶、组织蛋白酶－Ｇ、纤溶酶原激活剂、胶原酶、链激酶、糖苷酶、透明质酸酶、溶菌酶、松弛肽、γ－干扰素、纤维蛋白酶、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、血管内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马、马立马司他、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、烟曲霉素、ＴＮＰ－４７０之一或其组合。 缓释辅料选自下列之一或其组合： （１）５５－９０％的ＰＬＡ； （２）５０－９０％的ＰＬＧＡ； （３）５０－８５％的聚苯丙生； （４）３０－７０％的ＰＬＧＡ与３０－７０％的癸二酸共聚或混合物； （５）３０－８０％的聚苯丙生与３５－８０％的ＰＬＡ混合物； （６）４０－９５％的木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆１８８、泊洛沙姆４０７、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或 （７）４０－９５％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、单甲基聚乙二醇／聚乳酸共聚物、聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物； （８）４０－９５％的ｐ（ＢＨＥＴ－ＥＯＰ／ＴＣ，８０／２０）、ｐ（ＢＨＥＴ－ＥＯＰ／ＴＣ，５０／５０）、ｐ（ＬＡＥＧ－ＥＯＰ）、ｐ（ＤＡＰＧ－ＥＯＰ）、ｐ（ＢＨＤＰＴ－ＥＯＰ／ＴＣ，８０／２０）、ｐ（ＢＨＤＰＴ－ＥＯＰ／ＴＣ，５０／５０）ｐ（ＢＨＥＴ－ＥＯＰ／ＴＣ）或ｐ（ＣＨＤＭ－ＥＯＰ）；或 （９）３０－７５％的ｐ（ＤＡＰＧ－ＥＯＰ）与３０－７０％的癸二酸共聚或混合物。 以上组合中，不同辅料的总量不超过９８％。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含间质水解剂的抗癌缓释剂，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含间质水解剂的缓释注射剂和缓释植入剂。该抗癌缓释剂可有效地抑制或破坏实体肿瘤间质及肿瘤血管，并能抑制肿瘤的新生血管，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。
技术介绍
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。低剂量的药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“顺铂脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含间质水解剂和或抗癌药物。更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。除此之外，将间质水解剂和或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分选自抗癌药物及其衍生物和或间质水解剂。间质水解剂为血管抑制剂和/或蛋白水解酶，血管抑制剂除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，与蛋白水解酶合用或单独应用还可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散；蛋白水解酶可有效降解肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含间质水解剂和/或细胞毒药物的缓释剂，包括缓释注射剂和缓释植入剂。本专利技术缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％缓释辅料 40-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为间质水解剂和细胞毒药物；缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexane dimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孔庆新，刘恩祥，贺润平，
申请(专利权)人：济南帅华医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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