一种含间质水解剂的复方抗癌缓释剂为抗癌缓释注射剂，由以下成分组成： （Ａ）缓释微球，包括： 生物有效成分 ０．５－６０％ 缓释辅料 ４１－９９．９％ 助悬剂 ０．０－３０％ 以上为重量百分比 和 （Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中， 抗癌有效成分为间质水解剂与选自抗肿瘤抗生素和／或抗代谢类药物的抗癌药物的组合，间质水解剂与抗癌药物的重量比为１－１９∶１到１∶１－１９； 缓释辅料选自下列之一或其组合： ａ）聚乳酸； ｂ）聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； ｃ）聚苯丙生； ｄ）乙烯乙酸乙烯酯共聚物； ｅ）双脂肪酸与癸二酸共聚物； ｆ）聚（芥酸二聚体－癸二酸）共聚物； ｇ）聚（富马酸－癸二酸）共聚物； ｈ）木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶； ｉ）外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、单甲基聚乙二醇／聚乳酸共聚物、聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物。 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合，助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含间质水解剂的抗癌缓释剂，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含间质水解剂的缓释注射剂和缓释植入剂。该抗癌缓释剂可有效地抑制或破坏实体肿瘤间质及肿瘤血管，并能抑制肿瘤的新生血管，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。
技术介绍
癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除有散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int JCancer.2004；111(4)484-93)。抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分与过度增生的肿瘤细胞导致实体肿瘤的间质压力(interstitial pressure)高、间质粘性(interstitialviscosity)大、组织张力系数(tissue tensile modulus)大、间质液导率(hydraulicconductance)低。以上诸因素大大限制了药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散，因此构成肿瘤化疗的主要障碍。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的药物组合物，含间质水解剂和/或抗癌药物。更具体而言，是抗实体肿瘤的缓释剂，主要为缓释植入剂和缓释注射剂。局部应用可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管；除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性；该抗实体肿瘤缓释剂还有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤内的有效扩散。除此之外，将间质水解剂和/或抗癌药物制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术抗实体肿瘤缓释剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分选自铂类化合物和间质水解剂。间质水解剂为血管抑制剂和/或蛋白水解酶，血管抑制剂除具有抑制肿瘤细胞生长的作用外，可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，与蛋白水解酶合用或单独应用还可明显促进化疗药物进入肿瘤及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散；蛋白水解酶可有效降解肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。本专利技术发现，抗癌药物和间质水解剂制成的抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。蛋白水解酶可有效降解肿瘤间质中的血管及结缔组织中的纤维蛋白及胶原蛋白等成分，有效降低肿瘤内的张力、间质压力、间质粘性，进而提高其间质液导率，有利于药物进入实体肿瘤以及在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术的复方药物组合物可制成任意制剂形式，如，但不限于，胶囊、缓释剂、颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、注射剂、软膏、贴剂、植入剂、缓释剂植入剂、缓释剂注射剂等。其中以缓释剂为优选，以缓释剂植入剂和缓释剂注射剂为最优选。本专利技术针对现有技术的不足，提供一种新的含间质水解剂和抗癌药物的缓释注射剂。本专利技术间质水解剂缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为间质水解剂和抗癌药物，所述抗癌药物选自抗肿瘤抗生素和/或抗代谢类药物。抗癌药物除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对间质水解剂的敏感性。间质水解剂制成的药物主要经口服或静脉注射等常规途径给药，本专利技术的给药方式为局部缓释给药，在显著增强药物的治疗效果的同时明显降低其全身的毒性作用。缓释体系主要是缓释辅料。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将本专利技术中所选的间质水解剂在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，选自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，张红军，俞建江，邹会风，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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