本文的实施方案中公开了在有此需要的患者中治疗中度至重度干眼症的方法，所述方法包括局部给予所述患者在眼科可接受的载体中的依碳酸氯替泼诺。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的相互引用本申请要求于2004年3月25日提交的临时专利申请60/556,161的优先权，该申请引入本文作为参考。背景和概述 干眼症，一般也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)，是每年使得数百万美国人受到影响的常见眼科病症。由于生育力终止后的激素变化，该病症在绝经后妇女中尤其普遍。干眼症可能以不同的严重程度折磨个体。在轻度病例中，患者可能体验到灼烧感、干燥感和诸如通常由位于眼睑和眼表面之间的小物体引起的持续刺激。在重度病例中，视觉可能受到严重损害。其它疾病如斯耶格伦病，显现干眼并发症。 人眼表面通常被泪膜覆盖，泪膜由表面薄脂质层(主要来自睑板腺分泌)、中间大体积水层(由蛋白质、电解质和泪腺分泌的水组成)以及最深处的粘液层组成，该粘液层来自由眼表面上皮细胞分泌的粘蛋白。 稳定的泪膜确保舒适，并作为眼的折射光学表面。此外，泪膜作为眼表面对抗微生物感染和来自机械创伤的炎症的屏障。泪膜缺乏，称为干眼症，是常见的临床问题，其可由泪腺分泌泪液减少和/或因脂质层缺乏或眨眼异常而使蒸发损失增加所导致。患轻度干眼症患者主述恼人的眼刺激。患重度干眼症如斯耶格伦综合征的患者可能体验持续和失能眼刺激，并形成眼表面上皮疾病和危及视力的无菌或微生物性角膜溃疡。 皮质类固醇是有效的非特异性抗炎药，其抑制多种介导毛细血管通透性、非血管平滑肌收缩和血管舒张的趋化物质和因子。此外，通过抑制水肿、纤维蛋白沉积、白细胞迁移和吞噬细胞活性，皮质类固醇遏制炎症。 局部皮质类固醇用于多种眼部病症，并且一般指明用于眼脸和球结膜、角膜和眼前段的类固醇敏感性炎症的治疗。尽管皮质类固醇广泛用作眼部炎症的局部治疗剂，但大多数具有安全风险特征，这限制了它们更广泛的应用。与皮质类固醇治疗相关的常见风险是眼内压(IOP)升高。此外，局部皮质类固醇的长期使用可能导致白内障的形成。依碳酸氯替泼诺是设计为位点活性皮质类固醇的化合物，其将经历可预测的向无活性代谢产物的转化。依碳酸氯替泼诺向无活性代谢产物的相对快速的代谢改善了该皮质类固醇的安全特征。Lotemax_(依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂，0.5％)的该特性使其成为用于炎性眼部病症的出色的候选物。 多年以来，已经认识到患干眼症的患者形成眼表面上皮细胞的病理变化，称作鳞状化生。未报道的研究表明该过程是眼表面上皮细胞的增殖增加、异常分化和炎症的结果。相比于正常细胞，这些化生细胞不产生通常覆盖眼表面并形成对抗感染和机械创伤的屏障的粘液。这致使眼表面易于遭受来自干燥眨眼、摩擦和异物(如接触镜)轻度创伤的伤害。 Lotemax_(依碳酸氯替泼诺眼用混悬剂，0.5％)于1998年3月获得FDA的批准用于治疗类固醇敏感性病症。研究人员已经得出结论，在一些(如果不是大多数的话)干眼症病例中存在炎性病因学。临床研究报告支持使用局部皮质类固醇溶液治疗干燥性角膜结膜炎患者。Stephen Pflugfelder，医学博士，介绍了荧光素泪液清除的诊断测验以进一步区分和选择患具有炎性成分的干眼症的患者。认为泪液流过泪膜和流出盲管进入鼻泪管减少导致淤滞，这允许泪膜中的炎性介导物保持与结膜和角膜上皮的接触。因此，淤滞可能增加与KCS相关的炎症。该过程还可能是这些患者中泪液产生进一步减少的原因。 在过去几十年中进行的基础和临床研究表明，当泪液产生和泪液清除减少时，在眼表面上发生炎症1，2。已经在患干眼症的患者的结膜中观察到免疫病理变化，包括免疫激活和细胞粘附分子(例如HLA-DR抗原和ICAM-1)表达的增加以及炎性细胞浸润上皮和间质3，4。前炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α水平的增加已经在患干眼症的患者的泪液和结膜上皮中被检测到2，5，7，8。当泪液清除减少时，发现IL-1a的泪液浓度增加2。在有延迟的泪液清除的干眼症患者的泪液中已检测到基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的浓度和活性的显著增加2。前炎性细胞因子IL-1和TNF-α刺激角膜上皮细胞和白细胞产生MMP-98。试验证据表明，MMP-9通过溶解固定已分化载粘蛋白顶端角膜上皮细胞的紧密连接蛋白而与干燥性角膜结膜炎的发病机制有关9。认识到糖皮质类固醇具有减少前炎性细胞因子10和基质金属蛋白酶11产生的能力。几项最近的临床研究支持使用局部皮质类固醇溶液治疗干燥性角膜结膜炎患者12，13，14。 下面注明了最近的专利或出版物 美国专利6,153,607公开了含有在水性载体中的有效量的皮质类固醇的不含防腐剂的制剂，用以治疗干眼症状。该制剂可以作为治疗方案的一部分来提供，用以治疗以前不易治疗的显示延迟泪液清除的多种干眼症状和眼表面病症。该制剂可以以足以脉冲治疗与干眼症和延迟泪液清除相关的刺激症状和眼表面疾病症状的急性加重的单剂量皮质类固醇水性制剂的容器来包装。 美国专利申请公开20030008853公开了22，29-环氧-3，4，6，7，29-五羟基-，(3α，4β，5α，6α，7-β，14β，22S)-豆甾烷-15-酮，其用于治疗干眼病症和要求眼湿润的其它病症。该公开进一步指出，皮质类固醇如泼尼松龙、地塞米松、氟米龙、氢化可的松、氯替泼诺、氟羟泼尼松龙等不能用于在没有导致副作用的情况下长期治疗干眼症患者。该公开进一步指出，在用皮质类固醇治疗几个月后的干眼症患者中已观察到与类固醇相关的并发症，包括眼内压升高和白内障形成。因此，令人惊奇地发现，包含依碳酸氯替泼诺的局部眼用制剂，当使用四周时，是有效的并且治疗患KCS并有炎症的患者中耐受良好。此外，在患者亚组中看到不同的治疗作用，其在一些病例中是显著的，所述患者亚组与更严重的KCS一致地呈现中度至重度炎性成分(inflammatorycomponent)。 所以，在本文的实施方案中公开了治疗呈现中度至重度炎性成分的患者中的中度至重度干眼症的方法。重度干眼症的症状可能包括结膜充血(充血)；如球结膜充血、下睑板结膜充血、鼻球结膜充血；眼睑边缘充血、角膜中央染色和眼睛发红。该方法包括局部给予患中度至重度干眼症的患者在眼科可接受的载体中的依碳酸氯替泼诺。 附图简述 附图说明图1是意向治疗(intent to treat，ITT)分析的平均恶化得分变化的图解表示。VAS＝视觉模拟得分。 图2是从基线起至第2周意向治疗(ITT)分析的平均百分数变化的图解表示。 图3是从基线起至第4周意向治疗(ITT)分析的平均百分数变化的图解表示。 图4是从基线起至第2周在基线的角膜染色得分＞10的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 图5是从基线起至第4周在基线的角膜染色得分＞10的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 图6是从基线起至第2周在基线的在任意区域结膜充血得分＞2的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 图7是从基线起至第4周在基线的在任意区域结膜充血得分＞2的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 图8是从基线起至第2周在基线的角膜染色得分＞10并且在任意区域结膜充血得分＞2的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 图9是从基线起至第4周在基线的角膜染色得分＞10并且在任意区域结膜充血得分＞2的患者亚组中平均百分数变化的图解表示。 详细描述 用于治疗眼部炎症的局部类固醇可以基于可预测代谢的药物。可预测代谢的药物，如本领域所公知的，被本文档来自技高网...
【技术保护点】
治疗中度至重度干眼症的方法，其包括给予哺乳动物包含药学可接受的载体和中度至重度干眼症治疗有效量的（１１β，１７α），－１７－［（乙氧羰基）氧基］－１１－羟基－３－氧代雄甾－１，４－二烯－１７－羧酸氯甲基酯的制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬P巴特尔斯，
申请(专利权)人：博士伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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