两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药及其合成方法技术

本发明专利技术提供一种两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药及其制备方法。该键合药由脂肪族聚酯－聚乙二醇－脂肪族聚酯三嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在双端羟基聚乙二醇（ＰＥＧ）、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到脂肪族聚酯－聚乙二醇－脂肪族聚酯三嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇键合药。该键合药具有两亲性，因而能够制成水基制剂比如冻干粉针剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。该键合药由于采用三嵌段结构，有利于提高紫杉醇在键合药中的含量，紫杉醇在键合药中的质量比例可在１０－４０％范围内调节。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类可生物降解聚合物的紫杉醇键合药及其合成方法，具体涉及两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法。
技术介绍
紫杉醇是一种由太平洋紫杉-短叶红豆杉的针叶和树皮中提取的抗微管剂(结构见图1)，自从Wani等人在1971年第一次分离并用化学和X射线结晶学方法确定了紫杉醇的结构以来，I期临床研究和II、III期临床试验显示出对人类癌症具有明显的抗瘤作用。这一作用最初是在晚期卵巢和乳腺肿瘤中发现的，已有大量文献报道它对小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌和转移黑素瘤有显著作用。但是，用于临床的主要难点是其化学结构具有高脂性，几乎不溶于水，在水中的溶解度仅为0.25μgmL-1。目前临床上使用的有代表性的紫杉醇注射剂是将紫杉醇配制成浓缩溶液，即用EL(聚氧乙烯蓖麻油)和无水乙醇(v/v，1∶1)混合液配制成浓度为7mmolL-1的紫杉醇溶液，给药前用0.9％生理盐水或5％葡萄糖液稀释到终浓度为0.35～1.4mmolL-1。这种制剂稀释前可在4℃密封情况下保持较长时间不变质。但是其中所含聚氧乙烯蓖麻油的用量要明显高于配制其它制剂的用量。这种辅料有毒性作用，包括过敏、血管舒张、呼吸困难和低血压。临床试验表明，几乎在每一阶段都会有患者对它表现出强烈的甚至是致命的过敏反应。这些过敏反应主要是聚氧乙烯蓖麻油导致的，紫杉醇本身无致敏性。所以，研制紫杉醇的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种紫杉醇药物输送系统，如脂质体、乳剂、微囊、微球、纳米胶囊及用环糊精络合等。最近，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。在专利技术人已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和200610016559.9)中，公开了两种紫杉醇高分子键合药，一是由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成；二是由聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在专利技术人的中国专利申请号为200610016614.4中，公开了利用键合药的两亲性，制备它们的冻干粉注射剂的方法。在中国专利申请200410011176.3中，有效的紫杉醇含量在5～20％范围，当紫杉醇的含量较高时，聚乙二醇段和聚乳酸段的分子量较低，因而整个分子的双亲性受到限制，对后面制剂制造产生不良影响。因而该技术所能达到的最大紫杉醇含量是有限的。中国专利申请200610016559.9将紫杉醇接在侧羧基上，因而克服了上述缺点，允许有较高的紫杉醇含量，但载体聚合物的合成比较困难，还要对羧基官能团进行保护和脱保护，因而难以实现大规模生产和临床实际应用。所以，合成紫杉醇含量高的双亲性高分子键合药的方法还有待改进。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药。该两亲性三嵌段共聚物为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物；其中，中间嵌段为聚乙二醇，其数均分子量为500～5000；两侧嵌段为脂肪族聚酯，其数均分子量为500～10000；所述的两侧嵌段脂肪族聚酯是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物；该三嵌段共聚物中的两侧嵌段脂肪族聚酯的端羟基转化成端羧基后与紫杉醇的7位羟基或2′位羟基键合，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。本专利技术的另一目的是提供一种上述两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药的制备方法，包括以下步骤和条件(1)合成脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合；其中大分子起始剂聚乙二醇(PEG)是双端羟基的聚乙二醇，数均分子量500～5000；聚合采用的溶剂为甲苯、1，4-二氧六环或四氢呋喃；聚合采用无毒或低毒的催化剂辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，其用量是脂肪族环酯单体质量的1～0.01％；聚合温度70～140℃，聚合时间8～24h；用来聚合的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯、乙交酯或它们的混合物；当单体是丙交酯和ε-己内酯的混合物，丙交酯和ε-己内酯的质量比70∶30～99∶1；当单体是丙交酯和乙交酯的混合物，丙交酯和乙交酯的质量比90∶10～60∶40；当单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量比98～20∶30～1∶50～1；脂肪族聚酯段的分子量在500～10000范围，得到脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物。该聚脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物具有端羟基，将该端羟基转化为端羧基后，可与紫杉醇进行酯化反应而形成两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。(2)将脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基本专利技术将步骤(1)得到的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基，是将该聚合物的端羟基与丁二酸酐反应，可用溶液反应或熔体反应来实现 溶液反应在催化剂三乙胺(TEA)和N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下，在1，4-二氧六环溶液中，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在室温进行酯化反应，其中催化剂TEA和DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物的1～2倍，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，反应时间是12～36h，得到带端羧基的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物。熔体反应在惰性气体保护下，在80～140℃温度，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在熔融条件下反应5～12h，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，得到带端羧基的聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物。(3)脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基发生酯化反应，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和有机碱催化剂DMAP的存在下，将步骤(2)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基进行酯化反应，为了保证聚合物的端羧基充分反应，紫杉醇、DCC和DMAP都应过量，其中DCC的摩尔用量是该嵌段共聚物端羧基的1～2倍，DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的0.5～2倍，紫杉醇的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的1～2倍；反应时间是12～36h，反应温度为0～25℃，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。本专利技术所制备的两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药，可以用中国专利200610016614.4中的方法，制成冻干粉本文档来自技高网...

【技术保护点】
两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药，其特征在于，该两亲性三嵌段共聚物为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物；其中，中间嵌段为聚乙二醇，其数均分子量为５００～５０００；两侧嵌段为脂肪族聚酯，其数均分子量为５００～１００００；所述的两侧嵌段脂肪族聚酯是聚丙交酯、聚ε－己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε－己内酯的共聚物或丙交、乙交酯和ε－己内酯的三元共聚物；该三嵌段共聚物中的两侧嵌段脂肪族聚酯的端羟基转化成端羧基后与紫杉醇的７位羟基或２′位羟基键合，得到两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：景遐斌，谢志刚，吕常海，陈学思，胡秀丽，石全，庄秀丽，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]