二丁酰环磷酸腺苷钙在制药中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种二丁酰环磷酸腺苷钙在制备抗肿瘤辅助药物中的用途。所述的二丁酰环磷酸腺苷钙从调节细胞信号传导通路（诱导癌细胞凋亡）、增加抗肿瘤药物的敏感性、克服耐药性、防止癌细胞的转移等方面对抗肿瘤，具有广谱的抗癌效果，与抗肿瘤药物联合使用，可提高疗效，延长生命周期；而且，二丁酰环磷酸腺苷钙本身具有毒副作用小的特点，尤其适合于用作抗肿瘤辅助药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二丁酰环磷酸腺苷钙在制药中的用途，尤其涉及其作为抗肿瘤辅助药物的用途。
技术介绍
在细胞的代谢过程中，环磷酸腺苷(cAMP)是主要的信号传导因子之一，是药物效应的中间环节。cAMP在人体内广泛存在，是一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。cAMP作为第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能。cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)系统来实现的。PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达。PKA还可使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞浆内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化，从而影响这些蛋白质的功能。酪氨酸蛋白激酶(TPK)在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞中的酪氨酸蛋白激酶包括两大类，第一类位于细胞质膜上，如表皮生长因子受体及某些原癌基因编码的受体；第二类位于胞浆中，如底物酶JAK和某些原癌基因编码的酪氨酸蛋白激酶。细胞内存在一些连接物蛋白，它们具有SH2结构域，这些结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白。这些效应蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大。受体型TPK和非受体型TPK虽都能使蛋白质底物的酪氨酸残基磷酸化，但它们的信息传递途径有所不同。Ras是70年发现的一组癌基因家族。30多年来的研究证明，Ras癌基因在细胞内信号传递和细胞增殖过程中起着关键和核心作用。受体型TPK-Ras-MAPK途径催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并激活Ras蛋白。由于Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。mdm2癌基因已在多种肿瘤中发现其突变与扩增，mdm2扩增与肿瘤转移密切相关。目前研究表明，mdm2同时参予细胞基本生理过程。因此，mdm2癌基因的变化对阐明肿瘤发病机理以及转移机理具有重大意义，对临床也具有指导意义。研究证明，cAMP信号传导通路对TPK-Ras-MAPK信号传导途径以及mdm2癌基因信号传导途径均起到调控作用，进而调节肿瘤细胞的增值、分化与凋亡。cAMP在治疗急性早幼粒细胞白血病中也具有重要作用。法国学者Guillemin等人的研究结果显示，体内cAMP信号通路的激活有利于急性早幼粒细胞白血病的改善，提高肿瘤细胞对视黄酸治疗的敏感性。中国医学科学院协和医科大学肿瘤研究所和广东医学院的学者们发现亚硒酸钠对人早幼粒白血病细胞生长有明显的抑制作用。研究结果显示其主要是抑制HL-60白血病细胞的DNA合成，亚硒酸钠有可能通过升高cAMP水平来介导视黄酸对HL-60细胞的作用，从而使得细胞分化能力明显加强，故硒与视黄酸联合可使HL-60细胞的分化作用加强。环磷酸腺苷钙已广泛临床使用，注射用环磷酸腺苷钙主要用于治疗心绞痛、心肌梗死、心肌炎及心源性休克，对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状也有一定的作用；对老年慢性支气管炎、各种肝炎病也有一定疗效；此外，对急性白血病结合化疗可提高疗效，亦可用于急性白血病的诱导缓解。一系列研究表明二丁酰环磷酸腺苷可以抑制癌症细胞的生长例如通过对人类乳腺癌细胞系(T47D)研究发现，每日采用二丁酰环磷腺苷处理，对于乳腺癌细胞系细胞生长有非常强的生长抑制作用；对人类乳腺癌MCF-7细胞系细胞的生长的研究表明，二丁酰环磷腺苷能提高对细胞生长的抑制效应，治疗2天后细胞复制完全停止，生长抑制的同时出现了细胞形体变化，并且细胞内环磷腺苷浓度的增加，腺苷酸环化酶以及II型cAMP依赖性的蛋白激酶活性的增加，以及雌激素结合活性的降低，这些都加速了细胞生长的抑制。这些结果解释人类乳腺癌细胞生长受到cAMP介导的调控影响。采用二丁酰环磷腺苷动脉滴注与抗癌药合用治疗肝癌伴肝门静脉血栓，结果表明，二丁酰环磷腺苷对肝癌特别是肝门静脉栓塞的肿瘤有抗肿瘤作用，并且可以帮助肝功能紊乱的恢复。有研究结果显示，小细胞肺癌细胞DNA合成的减少和细胞死亡，是由于cAMP磷酸二酯酶活性减弱引起的，而不是细胞间Ca2+浓度的变化造成的，这些发现提示改变cAMP信号通路将能够开发出有价值的阻断小细胞肺癌生长的药物。用二丁酰环磷腺处理神经母细胞瘤细胞，上调GJIC，Cx43表达及磷酸化均上调，可以大大增加抗肿瘤药物阿霉素的细胞毒性，IC50值降低，促进细胞对抗癌药物的敏感。研究二丁酰环磷腺苷对用二甲基亚硝胺处理的肾表皮细胞间隙连接细胞间通信的修复作用，结果表明肾脏表皮细胞中间隙连接蛋白表达的变化是1％DMN处理的早期变化，并且这些变化可以被二丁酰环磷腺苷预处理所防治。随着生产力的发展和人类生存环境的日益恶劣，越来越多的人在经受肿瘤的折磨，而现有技术中的抗肿瘤药物有很多，如阿霉素、苯丙氨酸氮芥、丝裂霉素C、卡氮芥等。阿霉素通过抑制RNA和DNA的合成，来抑制肿瘤细胞的生长，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素具有抗瘤谱广、作用强的特点，已在临床上广泛用于治疗多种恶性肿瘤，主要适用于non-Hodgkin’s淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、乳腺癌、急性白血病、肺癌和卵巢癌等。阿霉素一般只适用于静脉注射，成人60mg～75mg/m2，1次/3周或30mg/m2，连用3天，1次/4周；在没有心功能监护的情况下，总剂量不应超过550mg/m2。然而，阿霉素具有严重的心脏毒性作用，主要表现为用药早期出现各种心律失常和心肌功能受损，晚期出现剂量依赖性、充血性心力衰竭，而且一旦出现充血性心力衰竭，其病死率可达30％～50％，心脏毒性发生率和严重程度与药物累积量成正比，充血性心力衰竭大多在用药总剂量超过700mg/m2时发生，有时可发生卒死。从多中心临床一项对肺癌患者和二项对乳腺癌患者参加的应用阿霉素进行化疗的临床研究中发现，病人的最大累积剂量达到550mg/m2，26％的病人产生了心力衰竭，当病人的最大累积剂量达到700mg/m2时，48％的病人产生了心力衰竭。在心功能受损的患者中大约28％的病人导致心力衰竭，总体上65岁以上患者产生心力衰的比例比年轻患者大约高出1个百分点。这在一定程度上限制了阿霉素的大剂量、长期应用。血液系统中，阿霉素抑制骨髓造血功能，表现为血小板及白细胞减少。在用阿霉素治疗10～14天后，常出现白细胞和血小板减少，并由此可能增加感染的发生率和机体出现出血倾向，而且病人常有不同程度的毛发脱落。而且阿霉素的使用还会导致食欲减退、恶心、呕吐、口腔粘膜红斑、溃疡、口腔炎、食管炎、胃痛、腹泻或全胃肠炎。因此，迫切需要开发出抗肿瘤辅助药物来降低抗肿瘤药物的毒副作用、剂量依赖性等问题。
技术实现思路
本专利技术是为了解决现有技术中抗肿瘤药物用量大、毒副作用大、治疗过程中出现剂量依赖性的问题，寻找一种新的辅助药物，该辅助药物可显著地降低抗肿瘤药物的剂量及其毒副作用，本专利技术的这种辅助药物是二丁酰环磷酸腺苷钙。本专利技术提供了一种二丁酰环磷酸腺苷钙在制备抗肿瘤辅助药物中的用途。本专利技术的二丁酰环本文档来自技高网...

【技术保护点】
二丁酰环磷酸腺苷钙在制备抗肿瘤辅助药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴伟民，韩建生，
申请(专利权)人：上海医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]