使用具有两个金 ( I )原子的癌症治疗 ,所述两个金 ( I )原子的每个在连接所述两个金 (制造技术

本发明专利技术涉及癌症，特别是对基于铂的化疗剂具有抗性的癌症的治疗。一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含有效量的具有两个金（Ｉ）原子的化合物以及药用赋形剂，所述两个金（Ｉ）原子的每个都在连接两个金（Ｉ）原子的共价连接中共价键合于碳原子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及癌症的治疗，更加具体但并非排它性地，涉及对基于铂的化疗剂具有抗性的癌症的治疗。铂药物(例如顺铂(cisplatinum)和卡铂(carboplatinum)，也分别叫作cisplatin和carboplatin)是广泛使用的和临床上具有活性的抗肿瘤剂。它们的活性是基于这样的能力，即交联DNA以便抑制DNA复制或转录，由此阻碍细胞增殖和延缓肿瘤生长。对铂药物活性一个限制是抗性形成，导致抗肿瘤活性减弱或丧失。引发对铂药剂抗性的生化和药理学改变是复杂的并且许多已经得以描述，包括谷胱甘肽增多、改变的DNA修复过程以及金属硫蛋白1。涉及到的一种DNA修复方法是DNA错配修复的丧失或减弱2。开发能够克服或避免这种抗性的新疗法将对于多种人癌症，包括卵巢癌和肺癌的治疗具有意义。基于金的化合物在癌症化疗的使用是基于一系列基本原理之上的在基于正方平面形Pt(II)和Au(III)之间的类似性；与Au(I)免疫调节作用的类似；以及Au(I)和Au(III)二者与已知抗肿瘤剂的络合作用3。基于Au(I)的化合物在癌症治疗中的应用集中于含磷化合物、非手性或手性的基于硫的配体组，或集中于生物学相关配体4。由于Au(III)系统在结构和电子相似性上类似于已知的基于Pt(II)的系统如顺铂和卡铂，到目前为止含有有机金属金的络合物的使用集中在Au(III)系统的应用上4.5。按照本专利技术的第一方面，提供了治疗癌症的药物组合物以及药用的赋形剂，所述药物组合物包含有效量的具有两个金(I)原子的化合物，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接(covalent link)中共价键合到碳原子上。本专利技术的第二方面提供一种化合物用作化疗剂，其具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。本专利技术的第三方面提供一种化合物在制备用来治疗癌症的药物中的应用，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。本专利技术的第四方面提供一种治疗人或动物患者体内癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物具有两个金(I)原子，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上。本专利技术是基于这样的观察，即包含两个金(I)原子的化合物在细胞毒性研究和DNA交联测定中展示了出人意料的高度潜力，所述两个金(I)原子的每个都在连接两个金(I)原子的共价连接中共价键合到碳原子上，这表明包含这些化合物的药物组合物应当在癌症的治疗中显示功效。尽管不希望被任何特定理论所限制，提出高度细胞毒性和交联行为可能与在本专利技术化合物中提供两个金(I)原子相关，所述两个金(I)原子促进DNA交联。进一步假定这种作用可以由金(I)-碳共价键相对高度稳定性增强，所述共价键是至少部分地作为金(I)和碳电负性的相似性的结果而产生的。然而，这种解释不应被视作以任何方式限制本专利技术的范围。已观察到对于对铂药物敏感的细胞系以及对铂药物具有抗性的细胞系来说，形成本专利技术的部分的化合物比铂药物有效得多。所以本专利技术提供与铂药物相比在癌症治疗上有可能展示显著提高的功效的化疗剂。另外，本专利技术的化合物在顺铂或卡铂抗性的细胞系中显示特别高的效能。所以本专利技术提供这样的化疗剂，其应当在治疗癌症中特别有效，所述癌症对于用铂药物进行的治疗不再有反应。所以本专利技术代表了癌症治疗的重要进步，特别是在肿瘤细胞已经发展出对于铂药物具有抗性的情形中。优选地本专利技术中所用的化疗剂(即具有两个金(I)原子的化合物，所述两个金(I)原子的每个都共价键合到碳原子上)具有共价键合到第一碳原子上的第一金(I)原子和共价键合到第二碳原子上的第二金(I)原子。所述化合物优选包含取代或未取代的芳香基作为共价连接(covalent link)的部分。优选所述第一碳原子是取代或未取代的芳香基的部分，即所述第一碳原子优选地是形成部分取代或未取代的芳香基的环碳原子。所述取代或未取代的芳香基可以是取代或未取代的苯基基团。所述第二碳原子可以是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基或芳香基的部分。优选地芳香基是取代或未取代的苯基，在所述芳香基中第二碳原子是一部分。在优选的实施方案中，本专利技术的化合物结合由式1所表示的部分Au1-C1-Zn-C2-Au2式1其中Au1是第一金(I)原子；Au2是第二金(I)原子；C1是第一碳原子；C2是第二碳原子；Z是连接基团；而n是0或1，即可以或不可以在第一和第二碳原子之间提供连接基团。在本专利技术的又一个优选的实施方案中，所述化疗剂结合连接到所述两个金(I)原子的每个上的配体，所述配体的每个都选自由PR3，P(OR)3，CNR，NCR， N4C6H12，+，PN3C6H12，以及P+组成的组，其中R是取代或未取代的烃基部分而 选自由H，Me，SO2-，PO3-，烷基和芳基组成的组，并且在任何一个配体中的每个 是相同或不同的。优选地R是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基或芳香基，并且在任何一个配体中的每个R是相同或不同的。而且，R可以选自由甲基、乙基、丙基、丁基和苯基组成的组。在本专利技术的特别优选的实施方案中，所述配体是PPh3。本专利技术的药物组合物的“有效量”是这样一种量，即，当给药于患者时，改善待治疗的特定疾病或状况的症状。有效量的本专利技术的组合物可以由本领域技术人员通过向患者给药一定量的组合物并且观察结果来进行确定。此外，本领域那些技术人员熟知鉴定具有特定疾病或状况的患者的并且能够容易鉴定患有这些疾病或状况的患者。本专利技术的组合物可以通过任何对于化疗剂常规采用的途径进行给药。本专利技术的组合物可以单独或者作为组合物的部分而进行给药，所述组合物含有其它组分如赋形剂、稀释剂和载体，它们全部是本领域众所周知的。可以将所述组合物以口服、直肠的、肠胃外的(静脉内，通过肌内地或皮下地)，intracisternally，阴道内，腹膜内(其可以特别适合于治疗卵巢癌)，鞘内，囊内，局部(粉末，软膏剂或滴剂)的方式，或作为颊含或鼻腔喷雾剂施用给人和动物。适合于肠胃外注射的组合物可以包括生理可接受的无菌水性或非水性溶液，分散体系，混悬液或乳剂，和用于重构成无菌可注射溶液或分散体系的无菌粉末。适合的水性和非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，其适合的混合物，植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。可以，例如通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体系的情形中维持需要的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。这些组合物还可以包含佐剂诸如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如parbens、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也可以是理想的。通过使用延缓吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶可以引起可注射药物形式的延长的吸收。用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些固体剂型中，所述活性剂与至少一种常用惰性赋形剂(或载体)诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或补充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；(b)粘合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的化合物和药用赋形剂，所述化合物具有两个金（Ｉ）原子，所述两个金（Ｉ）原子的每个在连接所述两个金（Ｉ）原子的共价连接中共价键合于碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K弗劳尔，A麦高恩，
申请(专利权)人：索尔福德大学，曼彻斯特大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]