含有联合使用的骨化三醇和丙酸氯倍他索、醇相、至少一种挥发性硅酮和非挥发性含油相的制造技术

本发明专利技术涉及喷雾剂型的无水组合物，它含有在生理学上可接受的介质中的联合使用丙酸氯倍他索和骨化三醇作为活性组分、醇相、至少一种挥发性的硅酮和一种非挥发性的含油相，制备所述组合物的方法，它在化妆品和皮肤病学中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及喷雾剂型的无水组合物，它含有在生理学上可接受的介质中的联合使用丙酸氯倍他索(propionate de clobétasol)和骨化三醇(calcitriol)作为药物活性组分、醇相、至少一种挥发性的硅酮和非挥发性含油相，还涉及它的制备方法、它在化妆品和皮肤病学中的用途。该组合物能够达到使活性组分很好渗透通过皮肤层。联合使用的活性组分并非通常用于治疗皮肤病。本
的技术人员在联合使用两种活性组分时主要遇到的困难是化学不稳定性的问题，这些活性组分在同一配方中时它们可能会发生相互作用。因此，将骨化三醇和类皮质激素联合使用进行治疗的不多。事实上，维生素D及其衍生物在含水介质中是不稳定的，并且对酸性pH很敏感，而这些类皮质激素，尤其是丙酸氯倍他索，它们本身对碱性介质很敏感。因此，很显然，本
的技术人员还没有在同一组合物中联合使用维生素D和皮质类固醇类活性组分，并且使它们达到稳定。骨化三醇是一种为调节生物体内钙水平而使用的维生素D类似物。US 4 610 978具体地描述了在治疗牛皮癣时它在治疗皮肤病中的用途。这份专利建议含有骨化三醇的组合物，它们还可以含有一定量的消炎剂，例如皮质类固醇，但是，既没有描述骨化三醇和皮质类固醇联合使用的任何具体实施方式，也没有在效率方面进行试验。本申请人在申请FR 2 848 454中描述了，骨化三醇与皮质类固醇联合使用能够在治疗某些皮肤病方面获得协同效果，所述的皮肤病例如是牛皮癣、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎和溢脂性皮炎，然而没有提出将这两种活性组分联合使用的药物组合物。另外，在皮肤病学和药物组合物配方的领域中，引起本
的技术人员寻找一些组合物，它们不仅在物理和化学上应该是稳定的，而且还应该能释放活性组分，还有利于其组分渗透到这些皮层中，从而改进其效率。这些药物药物组合物还应该具有良好的化妆特性，优选地应该是无刺激的。实际上有许多外用组合物，它们含有活性组分，并且特别借助高含量的前渗透乙二醇能够有利于其渗透到皮肤中。这些组合物配制成具有高脂肪相含量的乳剂型，它们通常称之″脂肪膏″；无水组合物剂型，它们称之″药膏″；高挥发性溶剂含量的流体组合物剂型，例如乙醇或异丙醇，它们用于涂敷头皮，也称之″头发洗剂″，或粘稠H/E乳剂型，它也称之″H/E膏″。含有这样一个乙二醇百分数的配方稳定作用使得需要在该乳液中使用硬脂酸甘油酯或PEG 100硬脂酸酯类型的乳化剂和稳定剂，或白蜡或酮基硬脂酰醇类型的稳定剂或稠度指标，它们导致生成粘稠状膏，即其粘度高于10Pa.s(10000厘泊，采用Brookfield LVDV II型仪器+4号转子，在速度30转/min与温度25℃+/-3℃下测量30秒得到的)。因此，这个粘度使这种产品难以应用。于是，一方面因其粘度，这些组合物的化妆可接受性不好，另一方面因有高比例乙二醇，它们会引起不能容忍的危险性。此外，这些高粘度使得这些配方难以涂敷到疾病所涉及身体的各个不同部位。因此，现有乳膏或凝胶剂或软膏剂的大多数治疗需要第三者将它们涂敷到难以到达的部位。第三者因此会同时接触含有活性组分的产品与牛皮癣斑，从第三者的使用舒适与安全性观点来看，这都会产生不理想的情况。本
的技术人员还知道，前面引用理由所规定的非治疗惯例是治疗失败的原因之一，文章″患牛皮癣的病人及其与治疗的顺应性″(Richards等人，《J Am Acad Dermatol》，10，1999，第581-583页)指出，近40％患有慢性疾病(例如牛皮癣)的病人不是一直保持治疗。已证明，病人同意其治疗是间接与涂敷组合物的赋形剂特性相关的。文章″患有牛皮癣的病人喜爱溶液和泡沫赋形剂赋形剂优先选择的定量评估″(Housman等人；《CUTIS》，12月，2002年，第70卷，第327-332页)指出，患有牛皮癣的病人与其说喜爱溶液或泡沫，倒不如说喜爱药膏、乳膏或凝胶剂。 本
的技术人员还知道含有含硅酮化合物的配方，得到使用令人愉快的组合物。于是，在US 6 538 039中，已研制经皮给药的新活性组分配方，该配方含有含硅酮的化合物，从而能在皮肤表面上沉积薄膜。也是在这个申请中，在列举的其它化合物中必需有这些乙二醇类吸收促进剂，这样有利于经皮通过。在专利申请EP 0 966 972中，这些描述的组合物可以配制成喷雾剂型，它们含有活性化合物、硅橡胶和药物学上可接受的赋形剂。EP 0966 972说明该专利技术提出解决的问题是在皮肤表面沉积一种实体薄膜，即借助有硅橡胶解决的问题。本专利技术这里提出解决的问题是构思一种在物理和化学上稳定的组合物，它在同一配方中能够将骨化三醇与丙酸氯倍他索(或17-丙酸氯倍他索，下面毫无差别地使用这两个名称)联合使用。该组合物应该改善药物活性组分的渗透作用，同时避免含有高含量的乙二醇。本专利技术的组合物还应该在疾病可能接触到的任何身体部位上涂敷时具有简便和可接受的化妆特性。最接近本专利技术的现有技术是国际申请WO 00/64450，该申请提到使用含有维生素D类似物和皮质类固醇的药物组合物。该专利申请的所有组合物实施例只是联合使用钙泊三醇和双丙酸倍他米松。本申请描述能稳定这两种活性组分的优选组合物是油膏剂型组合物。但是，这些组合物具有前面列举的这些缺陷，它们涉及涂敷舒适和简便问题。阅读该现有技术在任何情况下都不能给本
的技术人员推断出可喷洒组合物，因此易于涂敷的组合物，例如在本申请中描述的有丙酸氯倍他索和骨化三醇活性组分的组合物，这些活性组分都溶于该组合物中，并且是稳定的。本专利技术在这里提出解决的问题因此是，构思一种在物理与化学上稳定的组合物，在同一组合物中能够联合使用骨化三醇和丙酸氯倍他索两种活性组分，它们在治疗牛皮癣时有协同作用，本专利技术的组合物还具有在疾病可能接触到的任何身体部位上涂敷时具有简便和可接受的化妆特性。本专利技术的物理稳定性应该理解是在温度4-40℃下储存2、4、8、12星期后没有任何宏观(相分离、颜色或外观变化等)或微观(活性组分再结晶)改变的组合物。本专利技术的化学稳定性应该理解是在室温至40℃下储存三个月后活性组分含量依然稳定的组合物。活性组分含量稳定根据本专利技术意味着，该含量与起始含量相比有极少的变化，即随着时间T推移活性组分含量的变化不应该低于起始含量T0的90％，优选地低于起始含量T0的95％。本申请人令人惊奇地发现了该组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的a)治疗有效量的呈溶解形式的类皮质激素，更具体地，丙酸氯倍他索；b)治疗有效量的呈溶解形式的维生素D衍生物，更具体地，骨化三醇；c)醇；d)至少一种挥发性的硅酮；e)由一种或多种油组成的非挥发性含油相；所述的组合物是可喷洒的，即适合于喷雾剂型包装，得到解决所提出问题的组合物。本专利技术的组合物，同时有可能很好渗透活性组分，还具有非常好的可接受性和在病人看来是可容忍的，如本专利技术实施例中所描述的。因此显然本专利技术的组合物特别适合于治疗皮肤疾病，更特别地非常适合治疗牛皮癣。本专利技术因此涉及在室温下的液体组合物，优选地可雾化的液体组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的a)治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；b)治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；c)醇相；d)至少一种挥发性的硅酮；本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，它含有在药物上可接受的赋形剂中的：ａ）治疗有效量的呈溶解形式的丙酸氯倍他索；ｂ）治疗有效量的呈溶解形式的骨化三醇；ｃ）醇相；ｄ）至少一种挥发性的硅酮；ｅ）由一种或多种油组成的非挥发性的含油相；其特征在于该组合物在室温下是液体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N威尔科克斯，S奥索尼，C马拉尔德，
申请(专利权)人：盖尔德玛公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]