用于调节骨量的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防骨病的组合物和方法。在某些方面中本发明专利技术提供了包含与骨靶向分子结合的β－肾上腺素能拮抗剂或激动剂的组合物，以及通过给予本发明专利技术组合物调节哺乳动物骨量和／或生长的方法。在其它方面中本发明专利技术提供了通过给予包含β２－选择性拮抗剂或激动剂的组合物调节哺乳动物骨量和／或生长的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
在个体整个生命过程中骨时常再建，从而除去老化的骨并且用新骨替代。这一再建过程通过充分确定的细胞过程来进行。预先存在的骨吸收由破骨细胞介导，而重新骨形成由成骨细胞介导。再建中的失衡导致骨质疏松，即一种特征在于低骨量与微结构退化而导致脆性增加的疾病。特别地，以损失成骨细胞活性为代价的骨更新相对增加和破骨细胞活性增强成为骨质疏松症的基础。这一情况可以因许多因素导致，包括绝经后雌激素衰竭，例如糖皮质激素这类药物疗法，移植和影响骨更新的其它不相关疾病。据估计骨质疏松症在全世界范围内影响2亿妇女，并且通常导致不动性，且在某些情况中导致死亡。骨质疏松症的生理标志为使骨易发生骨折的骨量降低。骨质疏松症和骨和软骨的其它疾病是导致发达国家中医疗保健成本显著部分的原因-仅在美国每年就有140亿美元花费在治疗骨质疏松性骨折上(Dewitt，Nature 423314-15，2003)。目前用于骨质疏松症的疗法主要是延缓，但无法完全逆转骨矿物质密度降低。因此，需要拥有通过增加骨量治疗骨病的方法和组合物。本文中提供了这类方法和组合物。专利技术概述本专利技术提供了用于调节骨生长和骨密度的缀合药物。一般来说，本专利技术的化合物为缀合药物，它包含与骨靶向部分结合的β-肾上腺素能药剂，其中后者相对于单独的β-肾上腺素能药剂增加了β-肾上腺素能药剂局部递送至成骨细胞和/或其功效。正如下文更详细描述的，β-肾上腺素能药剂与骨靶向部分共价结合，或非共价结合。对某些本专利技术的主题缀合物而言，一个有益性是关于与不需要的副作用，例如因身体其它部分中肾上腺素能拮抗作用或激动作用而产生的作用，其具有的治疗指数大于单独的β-肾上腺素能药剂的治疗指数。在某些优选的实施方案中，所述的缀合药物以如下通式(I)表示(A)m*(B)n其中A每次出现时独立地表示β-肾上腺素能药剂；B每次出现时独立地表示骨靶向部分；n和m各自独立地表示1或大于1的整数；并且*表示使β-肾上腺素能药剂A与骨靶向部分B结合的共价或非共价相互作用。在某些实施方案中，A与B部分之间的结合相互作用在生理条件下可以为可逆的或被代谢，其中所述的缀合药物被分布和/或集中在骨中，例如解离释放A或A的前药形式。在其它实施方案中，A与B部分之间的结合相互作用是不可逆的，例如就成骨细胞而言，所述的β-肾上腺素能药剂在其缀合形式中保留了β-肾上腺素能活性。本领域技术人员可以理解本专利技术的缀合药物包括其中β-肾上腺素能药剂为β-肾上腺素能拮抗剂的实施方案和其中β-肾上腺素能药剂为激动剂的其它实施方案。在某些实施方案中，本专利技术的主题缀合药物可以用作用于增加哺乳动物，例如人、陪伴宠物和/或家畜的合成代谢骨生长和/或骨密度的方法的一部分。在其它实施方案中，本专利技术的主题缀合药物可以用作用于减少哺乳动物，例如人、陪伴宠物和/或家畜的合成代谢骨形成的方法的一部分。本专利技术的另一个方面提供了包装的药物，它包含适用于人类患者形式的本专利技术的缀合药物，并伴随有说明该缀合药物在治疗或预防骨病中的适当应用和副作用的用法说明和/或标签。附图简要说明附附图说明图1表示因Adrb2缺乏诱导的骨形成增加。(a)椎骨切片的冯·科萨(Von Kossa)染色。6个月龄的Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠与wt同窝仔相比在骨体积方面/组织体积(BV/TV)方面展示出增加。(b)骨形成参数Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠在骨形成速度(BFR)、成骨细胞表面/骨表面(ObS/BS)和成骨细胞数量/骨周长(ObNb/BPm)方面增加。(c)骨吸收参数Adrb2-/-和Adrb2+/-小鼠在破骨细胞表面/骨表面(OcS/BS)、破骨细胞数量/骨周长(OcNb/BPm)和脱氧吡啶啉(dpd)的尿消除方面增加。相反(In contract)，普萘洛尔(PRO)治疗的wt小鼠在骨吸收参数方面未展示出显著性增加。n＝8，*p＜0.05。附图2表示SNS对成骨细胞起作用以便调节骨吸收。(a)Adrb2缺乏不影响体外骨诱裂发生。使用所示量的RANK-L和MCS-F分化BBMs并且在5天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(b)异丙肾上腺素(ISO)治疗不会影响体外破骨细胞分化。在有MCS-F和RANK-L以及有或没有10uM ISO存在下使BBMs分化，并且在5天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(c)ISO治疗不会诱导成熟破骨细胞中的cAMP产生。在有MCS-F和RANK-L存在下使BBMs分化并且用ISO(10μM)，多巴酚丁胺(Dobu，10μM)或降钙素(100pg/ml)处理。通过EIA测定胞内cAMP产生。(d)ISO通过刺激成骨细胞中的b2AR刺激破骨细胞分化。将成骨细胞和BMMs与1,25(OH)2-维生素D(10-8M)在有或没有ISO(10μM)下共同培养并且在4天后对TRAP+破骨细胞的数量进行计数。(e)ISO通过b2AR诱导成骨细胞中Rank-1的表达。(f)ISO通过b2AR诱导成骨细胞中IL6的表达。使用ISO(10μM)处理将WT和Adrb2初级成骨细胞处理所示的时间并且通过实时RT-PCR对基因表达进行定量。(g)Rank-1和IL6启动子结构的示意图。方块表示CREB-类共有结合位点。附图3表示异丙肾上腺素(ISO)处理导致RANK-L和IL6表达增加。附图4表示b2-肾上腺素能受体缺乏对卵巢切除术-诱导的骨丢失的保护作用。附图5表示异丙肾上腺素(ISO)和甲状旁腺激素(PTH)，而非dobutamol刺激成骨细胞中的cAMP产生。专利技术详述I.概述本专利技术的特征在于用于使β-肾上腺素能拮抗剂和激动剂(本文统称作“β-肾上腺素能药剂”)的骨靶向递送的组合物和使用这类组合物调节骨密度和生长的方法。一般来说，本专利技术的组合物提供了以共价或非共价方式与一个或多个部分(本文称作“骨-靶向部分”)结合的β-肾上腺素能药剂，其中所述的一个或多个部分增强β-肾上腺素能药剂到骨和其它含有成骨细胞的器官/隔室中的分布和/或定位。正如本申请中所述的，申请人通过交感神经信号调节成骨细胞中几种有利于破骨细胞分化的基因的表达的能力，将交感神经信号鉴定为骨吸收的关键调节物。该发现与在先的观察结果共同表明，交感神经系统(SNS)为最终有利于骨丢失的骨再建的中心调节物。骨形成的下调通过SNS与骨吸收的上调结合在所有已知的骨再建的生理调节物中是独特的。还证实这两种功能不需始终在同一方向上受到共同调节。此外，Adrb2基因座上单倍剂量不足对骨再建具有这类显著后果的观察结果也强调了交感神经信号在控制骨量中的重要性。已经预先描述了成骨细胞表达β-肾上腺素能受体并且β-肾上腺素能药剂可以影响骨密度和生长。然而，β-肾上腺素能药剂的全身给药可以产生各种不需要的副作用。例如，β-肾上腺素能拮抗剂可以导致支气管收缩、低血糖、心力衰竭和CNS作用，例如恶心、梦魔、失眠症和抑郁症、头晕、不能获得或维持勃起(阳萎)、因到达臂、手、腿或足区域的血流量少而造成的这些区域冷、心率缓慢、呼吸急促和患有哮喘的人的喘鸣。这些不良方面在某些情况中可以限制β-肾上腺素能药剂在治疗骨病中的潜在应用。通过使β-肾上腺素能药剂集中于骨，本主题β-肾上腺素能药剂的骨靶向递送可以减少母体β-肾上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缀合药物，它包含与骨靶向部分结合的β－肾上腺素能药剂，以便相对于单独的β－肾上腺素能药剂增加该β－肾上腺素能药剂局部递送至成骨细胞和／或其功效。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G卡森提，B德温斯，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]