用视黄基衍生物治疗眼部疾病的方法和组合物技术

导致可逆性夜盲的化合物可以用于治疗与在视觉循环过程中蓄积的废物的过度产生有关的眼部疾病。我们描述了方法和组合物，其使用这些化合物和它们的衍生物来治疗例如黄斑变性和营养不良，或减轻与所述眼部疾病有关的症状。这些化合物和它们的衍生物可以作为单药剂治疗使用，或者与其他药剂或治疗联合使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文描述的方法和组合物涉及眼部疾病的治疗。
技术介绍
视觉循环或类视黄醇循环是一系列由光驱动和酶催化的反应，其中活性的视觉生色团视紫质被转变成全反式异构体，然后又随即再生。循环的一部分发生在视杆的外节，而循环的一部分发生在视网膜色素上皮细胞(RPE)中。该循环的组分包括各种脱氢酶和异构酶，以及在光感受体和RPE之间运输中间体的蛋白质。与视觉循环有关的其他蛋白质负责运输、清除和/或处理由于视觉循环的类视黄醇例如全反式视黄醛(atRAL)的过量产生而蓄积的化合物和毒性产物。例如，N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)来源于全反式视黄醛和磷脂酰乙醇胺的缩合。尽管光感受器和RPE对一定水平的发射橙色的荧光团是耐受的，但如果过量仍会导致不良反应，包括脂褐素的产生，和在黄斑下可能出现玻璃疣。参见，例如Finnemann，S.C.，Proc.Natl.Acad.Sci，993842-47(2002)。此外，A2E对RPE可能是有细胞毒性的，这会导致对视网膜的损害和破坏。玻璃疣是细胞外沉着物，其蓄积于RPE下面，是发展成与年龄相关的黄斑变性的危险因子。参见，例如Crabb，J.W.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，9914682-87(2002)。因此，清除和处理来自于视觉循环副反应的毒性产物是十分重要的，因为一些证据表明，过度蓄积的毒性产物是与黄斑变性和视网膜营养不良有关的症状的部分原因。与年龄相关的黄斑变性一般分为两类湿性和干性。干性黄斑变性在所有病例中占约90％，也称做萎缩性、非渗出性、或玻璃疣性黄斑变性。在干性黄斑变性中，玻璃疣典型地蓄积于视网膜的RPE组织下。然后，当玻璃疣干扰黄斑中光感受器的功能时，就会发生视觉丧失。该型的黄斑变性导致在很多年中视觉逐渐丧失。湿性黄斑变性占所有病例的约10％，也称作脉络膜新血管生成，视网膜下新生血管形成，渗出性、或盘状变性。在湿性黄斑变性中，在黄斑下可以形成异常的血管生长；这些血管可以渗漏出血液和液体进入黄斑中并损害感光细胞。研究表明，干性黄斑变性可以导致湿性黄斑变性。湿性黄斑变性可快速发展，导致对中央视觉的严重损害。Stargardt病，也称作Stargardt黄斑营养不良或黄点状眼底，是最频繁遇到的青少年发作型的黄斑营养不良。研究表明，该病症作为常染色体隐性遗传性状在ABCA4基因(也称作ABCR基因)中传递。该基因是基因的ABC超家族中的一员，其编码与广谱物质的能量依赖性跨膜传输有关的跨膜蛋白质。Stargardt病的症状包括中央视觉的减退和暗适应困难，这些问题一般随着年龄的增大而恶化，使得许多受到Stargardt病困扰的人视力丧失了20/100到20/400。由于全反式视黄醛过度产生的潜在可能，通常要求患有Stargardt病的人避开亮光。诊断Stargardt病的方法包括观测黄斑中出现的衰退的萎缩性或“青铜铂”外观，以及在出现萎缩的中央黄斑损害区周围的视网膜内发生的大量淡黄白色斑的存在。其他诊断检测包括使用视网膜电流图、眼电图、和暗适应测试。另外，可以用荧光素血管造影片来确认该诊断。在后一个测试中观测到的“暗”或“沉默”脉络膜的出现，与脂褐素在患者视网膜色素上皮中的蓄积有关，这正是黄斑变性的早期症状之一。当前，对于黄斑变性和黄斑营养不良的治疗选择是很有限的。一些患有干性AMD的患者对于高剂量的维生素和矿物质产生应答。此外，一些研究表明，玻璃疣的激光光凝术阻止或延缓了玻璃疣的发展，玻璃疣可以导致干性AMD更加严重的症状。最后，一些研究表明，体外电流渗法(rheophoresis)对于患有干性AMD的患者是有益的。然而，上述的成功是很有限的，人们仍然强烈地要求有新的方法和治疗来对付和限制与黄斑变性和营养不良有关的视觉丧失。专利技术简述本专利技术提供方法、组合物和制剂，用于(a)治疗眼部病症，和(b)控制预示(例如危险因子)或与这些眼部病症有关的症状。在一个方面，这些方法和制剂包含视黄基衍生物的使用。在另外的方面，眼部病症是黄斑变性、黄斑营养不良和视网膜营养不良。在另外的方面，该方法和制剂用于保护哺乳动物的眼免遭光的损害；在另外的方面，该方法和制剂用于限制哺乳动物眼中的全反式视黄醛、N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺、N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺、N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺、脂褐素、地理性萎缩(其中一个非限制性的例子是暗点)、光感受器变性和/或玻璃疣的形成。在另外的方面，这些方法和制剂包括使用可以削弱夜视力的药剂。在另外的方面，这些方法和制剂包括使用治疗眼部病症的药药剂，其方式是(a)降低患者体内血清视黄醇的水平，(b)调节患者眼中酶或蛋白质的活性，其中这些酶或蛋白质与视觉循环有关，例如，可以作为例子的是，卵磷脂-视黄醇酰基转移酶和/或细胞视黄醛结合蛋白，或(c)组合(a)和(b)的效应。在另外的方面，该方法和制剂与其他治疗方式组合使用。一个方面是减少哺乳动物眼中全反式视黄醛产生的方法，包括给哺乳动物施用至少一次有效量的具有通式(I)结构的第一化合物 其中X1选自NR2、O、S、CHR2；R1是(CHR2)x-L1-R3，其中x是0，1，2，或3；L1是单键或-C(O)-；R2是选自H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-(C1-C4)烷基胺、-C(O)-(C1--C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)氟烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基胺、和-C(O)-(C1-C4)烷氧基的部分；R3是H或一个任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，该取代基选自(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、和杂环，条件是当x是0并且L1是单键时，R3不是H；或其活性代谢物，或药学可接受的前药或溶剂化物。在另一方面是在哺乳动物眼中减少N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺、N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺、和/或N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺产生的方法，包括给哺乳动物施用至少一次有效量的具有通式(I)结构的第一化合物。在另一方面是在哺乳动物眼中减少脂褐素产生的方法，包括给哺乳动物施用有效量的具有通式(I)结构的第一化合物。在另一方面是在哺乳动物眼中减少玻璃疣产生的方法，包括给哺乳动物施用有效量的具有通式(I)结构的第一化合物。在另一方面是在哺乳动物眼中调节卵磷脂-视黄醇酰基转移酶的方法，包括给哺乳动物施用有效量的具有通式(I)结构的第一化合物。在另一方面是在哺乳动物眼中治疗黄斑变性的方法，包括给哺乳动物施用有效量的具有通式(I)结构的第一化合物。在该方面一个进一步的实施方案中，黄斑变性是青少年黄斑变性，包括Stargardt病。在该方面的一个进一步的实施方案中，(a)黄斑变性是干性与年龄相关的黄斑变性，或(b)黄斑变性是视锥-视杆营养不良。在该方面的一个进一步的实施方案中，黄斑变性是湿性与年龄相关的黄斑变性。在该方面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少哺乳动物眼中Ｎ－亚视黄基－Ｎ－视黄基乙醇胺形成的方法，包括给哺乳动物施用至少一次有效量的具有以下结构的第一化合物：＊＊＊其中Ｘ↑［１］选自ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ↑［２］；Ｒ↑［１］是（ＣＨＲ↑［２］）↓［ｘ］－Ｌ↑［１］－Ｒ↑［３］，其中ｘ是０，１，２，或３；Ｌ↑［１］是单键或－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↑［２］是选自Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｆ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氟烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氟烷基、－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基胺和－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基的部分；且Ｒ↑［３］是Ｈ或一个任选被１－３个独立选择的取代基取代的部分，该取代基选自（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）炔基、芳基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基、和杂环；或其活性代谢物，或药学可接受的前药或溶剂化物；条件是当ｘ是０并且Ｌ↑［１］是单键时，Ｒ不是Ｈ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思威德，杰伊利希特尔，内森L马塔，
申请(专利权)人：矫正诊疗公司，
类型：发明
国别省市：US[]