无菌医药组合物制造技术

本发明专利技术涉及无菌医药组合物，特别是含治疗或医药制剂和乙二胺四乙酸盐的药物组合物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及无菌医药组合物，特别是含治疗或医药制剂和乙二胺四乙酸盐的药物组合物。
技术介绍
丙泊酚是一种可注射的麻醉剂，它有催眠的性质，能用于诱导和维持全身麻醉，也能在如监护病房中用于镇静。丙泊酚是高度成功的麻醉剂，并以“Diprivan”的商标在市场上销售。它可以用于人类也可以“Rapinovet”为商标供兽医用。 可注射的麻醉剂，例如丙泊酚可以直接地向血液中给药。这导致麻醉剂迅速起作用，其影响几乎完全取决于麻醉剂通过血-脑障壁的速度。因此麻醉剂必须有足够的类脂体溶解度才能够通过这个障壁去降低脑的有关机能。但是高度类脂体溶解的分子通常水溶性不良，因此难于制成静脉注射的配方。在某些情况下，可能得到一种在体内释放出类脂体可溶解的游离碱的麻醉剂的水溶性盐。在很多情况下这是做不到的，虽然做了很多研究工作，但对丙泊酚也是行不通的。因此有必要进行非常基本的研究工作，开发丙泊酚的配方，以便获得对热血动物包括人类给药的药剂组合物。 本专利申请人发现了丙泊酚的麻醉性质并提交了英国的专利申请号13739/74，并被批准为英国专利1472793。相应的专利也在美国以及很多其它领土得到了批准(美国专利4056635、4452817和4798846)。 该专利特别要求一种无菌的含丙泊酚以及一种无菌的药用稀释剂或载体的药剂组合物。该药剂组合物适于直接地或经一种液体稀释剂稀释后用于热血动物注射给药。 一方面，英国专利1472793描述了在无菌掺合物中，由丙泊酚与水和一种表面活性剂或其它加溶剂形成的组合物，优选含水。另一方面，该组合物被描述是一种含水的，在无菌掺合物中，由丙泊酚与水和一种附加的水溶性的非水溶剂形成。在进一步的一个方面，该组合物被描述是一种水包油型乳液。在此乳液中，丙泊酚或是单独或是溶解在一种与水不互溶的溶剂中，用一种表面活性剂与水乳化成乳液。在进一步的另一个方面，该组合物被描述是一种丙泊酚与固体稀释剂例如，乳糖、糖精钠或一种环葡聚糖的固体混合物，这种组合物适于用一种无菌含水稀释剂稀释。 该专利描述了很多可以含丙泊酚的注射的组合物，例如包括有各种表面活性剂，各种加溶剂，另外的溶剂，另外的组分(选自稳定剂、保存剂和抗氧剂)，缓冲剂和溶液张性改进剂。 本专利申请人为了确定那一种类型的配方最适于开发成市场销售的制剂而进行了范围广泛的研究。在大量的研究工作之后，选出了一种丙泊酚与表面活性剂Cremophor EL(Cremophor是一种聚氧乙烯蓖麻油的衍生物的商标的水制剂。Cremophor EL被用做现有的静脉注射麻醉剂alphaxalonel/Alphadolone(‘Althesin’)的加溶性载体，Cremphor的改进型被用做静脉注射麻醉剂propanidid(‘Epontol’)加溶性载体。 本专利申请人在动物身上进行了详尽系列性的研究，并最终把制剂向1000多人给药。但是，约五或六年之后，报告了在很少数病人中出现了过敏反应。过敏反应是一种变态性反应。不清楚在所有例子中是否全是Cremophor EL造成的过敏反应，但是专利申请人已做出必须寻找并开发另一种丙泊酚配方的结论。 已进行了大量选择配方的工作，最终选定完了开发水包油型乳液。1986年已开发成功并以商标‘Diprivan’投入市场。自那时以来，这个配方已进入世界很多市场，麻醉医师认为丙泊酚是有很大优点，质量极好和非常成功的药品。总之，丙泊酚是一种短暂作用的麻醉剂，适用于全身麻醉法的诱导和维持，镇静增补局部麻醉技术，使接受监护的用新鲜空气净化血液的病人镇静，在监护病房中外科和诊断过程中的神志镇静。丙泊酚可以一次或多次静脉大药量注射或连续输液。它可以很快地从血流中离开或新陈代谢掉。这样，可以容易地控制麻醉的深度，断药后病人复原很快，与施用其它麻醉剂相比，病人头脑更清楚。在施用丙泊酚后，出现的恶心和呕吐副反应比别的全身麻醉技术如吸入麻醉时要少得多。为了使麻醉医师在医疗物资中有更宽的选择合适的药的余地，申请人考虑了拓宽丙泊酚制剂的范围。例如，申请人开发了一种丙泊酚的水包油乳液制剂，其中丙泊酚的浓度是市场上销售药剂的两倍，考虑到进一步发展这类制剂，要保留如上面所述的‘Diprivan’的质量，并提供麻醉医师或监护病房(ICU)的专家可接受的化学和物理稳定性和容易使用的制剂。 在重病患者特别是在监护病房等处的镇静应用中，在加大‘Diprivan’的比例。为了使这类重病患者镇静，通常用输液法施用‘Diprivan’。这就要用‘给药装置’，它包括一个丙泊酚的储缶(有代表性的是一个小玻璃瓶或注射器)，通过合适的管道，接到一个连接器，然后连到插入病人静脉的针头上。 这种类型的‘给药装置’的注射液受到微生物的感染，已被认定是在监护病房病人疾病传染的原因之一。因而，如在美国，联邦食品和药物管理局(FDA)的总要求是在使用‘Diprivan’时这种‘给药装置’应经常更换，要求这种‘给药装置’根据所给的药物至少每6或12小时就要更换。 监护病房的环境是很忙碌的，而在公共医疗单位的其它部门存在控制成本的压力。至少每6或12小时更换‘给药装置’对监护病房的高技术水平的护士，监护的专家或麻醉医师来说是很费时间的。当监护病房的很多重病患者同时输液时，情况就更是这样了。 所以专利申请人已想到要研究丙泊酚的一种新配方，以便使‘给药装置’的更换不必那样经常(如每24小时一次)。这样对护士，监护的专家或麻醉医师就更方便了；减轻了医护人员的压力，少操作‘给药装置’并可能降低监护病房的费用。 我们进行了大量的研究工作，并发现向‘Diprivain’中加入少量选定的试剂，可以使所给的药剂比现在明显减少需要更换‘给药装置’的次数；换言之，给药时间和两次更换装置中间的时间都显著改善了。由于增加了给药时间也增加了给药的量，使用者更方便，减少‘Diprivan’的浪费并控制了费用。 此外，万一错误处置造成了意外的外部沾污，药剂会使微生物的生长的机会降到最低。 我们的英国专利1472793公开了丙泊酚的配方可以任选地含一种或更多的选自稳定剂、防腐剂和抗氧剂的添加组分，如对羟基苯甲酸丙酯，丁基化的羟基甲苯衍生物，抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠；金属离子螯合剂，如乙二胺四乙酸钠；和抗泡沫剂，如聚硅氧烷衍生物，如二甲基硅油或硅甲基硅油。 向水包油型乳液如‘Diprivan’中加入已知的防腐剂是有困难的。上面已谈到，Diprivan’是一种全身麻醉的诱导和维持以及镇静的麻醉剂。给药量可能很大，特别是用于镇静时。因此，大量的防腐剂可能施给接受处理的病人。因而为了满足药物管理机构的规章限制，必须非常仔细地选择添加剂；尤其是把防腐剂用于一次性药量，最终灭菌和肠胃外注射用已成为和/或各种指南，如美国，英国和欧洲药典中不建议或谨慎陈述的题目。 此外，把添加剂加入到注射用的水包油型乳液中还有一个特殊的难题。据信，为了有效，任何防腐剂的抗微生物性质必须在水相中才能发挥。掺入有代表性剂量的亲油性防腐剂是不会有效的，尽管两相界面处有一定的参与，但在水相中添加剂的量是不足的。增加这类防腐剂的总量，又会在油层中有不能接受的高剂量的防腐剂，至少会产生毒性问题。 另一方面，加入亲水性的防腐剂，如离子性物质也会产生问题。向水包油本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在热血动物中产生麻醉的方法，包括给予有效量的无菌医药组合物，所述无菌医药组合物包括一种水包油型乳液，在乳液中溶解在一种与水不混溶的溶剂中的ｐｒｏｐｏｆｏｌ用水乳化，并用一种表面活性剂稳定，乳液还含有一定数量在偶然的外部沾污后，至少在２４小时内足够阻止微生物显著增长的乙二胺四乙酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：CB乔尼斯，JH普兰特，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]