用于治疗癌症的双（硫代-酰肼酰胺）盐制造技术

本发明专利技术公开了双（硫代－酰肼酰胺）二盐，其由结构式（Ⅰ）所代表，Ｙ是共价键或经取代或未经取代的直链烃基。Ｒ↓［１］－Ｒ↓［４］独立为－Ｈ、脂族基团、经取代的脂族基团、芳基或经取代的芳基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］与其所键结的碳及氮原子结合在一起和／或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］与其所键结的碳及氮原子结合在一起形成非芳族杂环，其可选地与芳环稠合。Ｚ是－Ｏ或－Ｓ。Ｍ↑［＋］是可药用单价阳离子并且Ｍ↑［２＋］是可药用二价阳离子。同时，本发明专利技术亦公开了包含以上所述的双（硫代－酰肼酰胺）二盐的药物组合物。本发明专利技术还公开了治疗罹患癌症的患者的方法。该方法包括施用有效量的以上所述的双（硫代－酰肼酰胺）二盐的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2004年6月23日提交的美国临时专利申请系列号60/582,596和2005年5月16日提交的美国临时专利申请系列号60/681,368的优先权。上述申请的完整教导通过引用参考并入本文。
技术介绍
目前有许多药物可用于治疗癌症。然而，在许多案例之中，癌症无法对该抗癌疗法做出反应，或其生长和/或转移只是被减缓了。甚至当肿瘤最初对于抗癌疗法以大小减小或消退的方式发生反应，该肿瘤也经常会对药物产生耐药性。因为这些理由，我们已有对于新颖抗癌剂和可用于治疗多重耐药的癌症的新颖药物的需求。某些双(硫代-酰肼酰胺)化合物业已由本专利技术人描述为对于癌细胞(包括已经变得多重耐药的癌细胞)有显著的细胞毒性，并且用于增强其他抗癌剂如紫杉醇和埃坡霉素(Epothilone)D的抗癌活性(请参考例如美国专利公开案第2004/0225016 A1、2003/0045518和2003/0119914号，其完整的内容是以参考文献的方式并入本说明书中)。本专利技术的简要说明目前已发现双(硫代-酰肼酰胺)二盐显示未曾预期之高的水溶解度和生物利用率。例如，化合物(1)和(2)的二钠盐和二钾盐，与溶解度大约为0.1毫克/毫升的化合物(1)和(2)的相应中性形式相较，显示高于1,000毫克/毫升的水溶解度(请参考实施例2，10和15)。对于化合物(12)、(13)和(14)的二钠盐和二钾盐观察到相似的溶解度增加(请参考实施例12-15)。而且，化合物(1)的二钠盐的生物利用率是80％，而中性化合物的生物利用率是4.8％(请参考实施例16)。化合物(1)和(2)的代表性的互变异构结构显示如下 化合物(1) 化合物(2)根据这些结果，本专利技术公开了新颖的双(硫代-酰肼酰胺)二盐，包含双(硫代-酰肼酰胺)二盐的药物组合物，和利用双(硫代-酰肼酰胺)二盐进行治疗的方法。本专利技术的一实施方案是由以下结构式(I)所代表的化合物，及其互变异构的形式2M+或M2+ Y是共价键或经取代或未经取代的直链的烃基。R1-R4独立为-H、脂族基团、经取代的脂族基团、芳基或经取代的芳基，或R1和R3与其所键结的碳及氮原子结合在一起，和/或R2和R4与其所键结的碳及氮原子结合在一起，形成非芳族杂环，其可选地与芳环稠合。Z是-O或-S。M+是可药用单价阳离子并且M2+是可药用二价阳离子。本专利技术的另一实施方案是包含公开于本说明书的双(硫代-酰肼酰胺)二盐和可药用载体或稀释剂的药物组合物。该药物组合物可用于治疗，例如作为抗癌剂。本专利技术也提供治疗罹患癌症的患者的方法。该方法包括对该患者施用有效量的公开于本说明书的双(硫代-酰肼酰胺)二盐。该双(硫代-酰肼酰胺)二盐是作为单一疗法施用(亦即作为施用于该患者的唯一的抗癌药物)或与一种或多种其他的抗癌药物共同施用。公开于本说明书的双(硫代-酰肼酰胺)二盐用于制造治疗个体癌症为目的的药物的用途亦提供于本专利技术中。本专利技术也提供制备双(硫代-酰肼酰胺)二盐的方法。该方法包括将中性的双(硫代-酰肼酰胺)、有机溶剂和碱合并以形成双(硫代-酰肼酰胺)溶液；并且将该溶液与有机抗溶剂合并，从而将双(硫代-酰肼酰胺)的二盐沉淀出来。在各种实施方案中，制备双(硫代-酰肼酰胺)二盐的方法包括将中性的双(硫代-酰肼酰胺)和选自甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂合并以产生混合物；添加至少两个当量选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾的碱到该混合物中，从而形成溶液；并将该溶液与选自戊烷、己烷、环己烷、庚烷、石油醚、乙酸乙酯和乙醚的有机抗溶剂合并以沉淀双(硫代-酰肼酰胺)二盐的步骤。在各种实施方案中，制备双(硫代-酰肼酰胺)二盐的方法包括将中性的双(硫代-酰肼酰胺)、有机溶剂和碱合并以形成双(硫代-酰肼酰胺)溶液；并且将该双(硫代-酰肼酰胺)的二盐分离出来的步骤。在各种实施方案中，制备双(硫代-酰肼酰胺)二盐的方法包括将中性的双(硫代-酰肼酰胺)、有机溶剂和碱合并以形成双(硫代-酰肼酰胺)溶液；并且将该溶液与甲基叔丁基醚合并，从而将双(硫代-酰肼酰胺)二盐沉淀出来的步骤。在各种实施方案中，制备双(硫代-酰肼酰胺)二盐的方法包括将中性的双(硫代-酰肼酰胺)和选自甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂合并以产生混合物；添加至少两个当量选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾的碱到该混合物中，从而形成溶液；并将该溶液与甲基叔丁基醚合并，以将双(硫代-酰肼酰胺)的二盐沉淀出来的步骤。因为所公开的双(硫代-酰肼酰胺)二盐具有优异的水溶解度和高的生物利用率，其可被使用于适于静脉内或口服施用的水基制剂中。此外，所公开的双(硫代-酰肼酰胺)二盐相对无毒，因此容许所公开的二盐以较高的剂量使用而副作用极小。该化合物的高水溶解度又使高剂量的制剂变得可行。本说明书所公开的双(硫代-酰肼酰胺)二盐可用于治疗癌症，包括已经变得多重耐药的癌症。因此，当其他药物方案已经失败或者变得无效时，所公开的双(硫代-酰肼酰胺)二盐可用于治疗癌症。此外，所公开的双(硫代-酰肼酰胺)二盐在与其他抗癌药物如紫杉醇或紫杉醇类似物联合使用时尤其有效。附图简单说明附图说明图1是紫杉醇(太平洋紫杉醇)的结构。图2是泰索帝(多西紫杉醇)的结构。图3-23各自是紫杉醇类似物的结构。图24是包含伸出聚合物骨架的紫杉醇类似物基团的聚合物的结构。该聚合物是所显示的三个单体单位的三聚物。本专利技术的详细说明本专利技术的双(硫代-酰肼酰胺)二盐是以结构式(I)表示。M+是可药用单价阳离子。M2+是可药用二价阳离子。“可药用”意指该阳离子适于施用到患者。M+或M2+的实例包括Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Zn2+和NR4+，其中每一R独立为-H、经取代或未经取代的脂族基团(例如羟烷基、氨基烷基或铵烷基)或经取代或未经取代的芳基，或两个R基团结合在一起形成经取代或未经取代的非芳族杂环，其可选地与芳环稠合。优选可药用阳离子是Li+、Na+、K+、NH3(C2H5OH)+、N(CH3)3(C2H5OH)+、精氨酸或赖氨酸。更优选可药用阳离子是Na+或K+，Na+是甚至更优选的。在结构式(I)中，Z优选是-O。更优选是，Z是-O；R1和R2相同；且R3和R4相同。在一实施方案中，Y在结构(I)中是共价键、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反-(CH＝CH)-、顺-(CH＝CH)-或-(CC)-基团，优选是-C(R5R6)-。R1-R4如以上对结构式(I)的说明。R5和R6各自独立地为-H、脂族基团或经取代的脂族基团，或R5是-H且R6是经取代或未经取代的芳基，或R5和R6一起是C2-C6经取代或未经取代的亚烷基。可药用阳离子是如以上说明者。在本专利技术的优选的实施方案中，该双(硫代-酰肼酰胺)二盐由结构式(II)所代表2M+或M2+ R1-R6和可药用阳离子是如以上对结构式(I)所说明者。在本专利技术的一个更优选的实施方案中，该双(硫代-酰肼酰胺)二盐由结构式(II)所代表，其中R1和R2各自为经取代或未经取代的芳基，优选是经取代或未经取代的苯基；R3和R4各自为经取代或未经取代的脂族基团，优选是烷基，更优选是甲基或乙基；且R5和R6如以上所说明，但是R5优选是-H且R6优选是-H、脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
由以下结构式代表的化合物：　　　　＊＊＊，　　　　其中，　　　　Ｙ是共价键或经取代或未经取代的直链烃基；　　　　Ｒ↓［１］－Ｒ↓［４］独立为－Ｈ、脂族基团、经取代的脂族基团、芳基或经取代的芳基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］与其所键结的碳及氮原子结合在一起形成非芳族杂环，其可选地与芳环稠合，和／或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］与其所键结的碳及氮原子结合在一起形成非芳族杂环，其可选地与芳环稠合；　　　　Ｚ是－Ｏ或－Ｓ；且　　　　Ｍ↑［＋］是可药用单价阳离子并且Ｍ↑［２＋］是可药用二价阳离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾雷娜高斯提克，法利德梵奇菲，梁桂青，古屋圭三，孙利军，辰田宪昭，陈寿军，井上孝也，夏志强，
申请(专利权)人：SYNTA医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]