通式（１）“结构式１”和通式（２）“结构式２”中新型的带有正电荷的芳基和杂芳基丙酸类化合物的前药已被设计并合成。上述通式（１）“结构式１”和通式（２）“结构式２”所表示的化合物可以由萘普生、舒洛芬、α－甲基－（对氯苯酰基）－５－甲氧基－２－甲基吲哚－３－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的官能化衍生物（如酰卤化物或混合酸酐等）与适当的醇、硫醇或氨反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解度，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明这些前药透过人皮的速度比母药快了１００～１３０倍。口服萘普生、舒洛芬、α－甲基－（对氯苯酰基）－５－甲氧基－２－甲基吲哚－３－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及其相关化合物需要２－４小时后其血药物浓度才能达到峰值，但这些前药透皮给药时只需４０－５０分钟血药浓度就可以达到峰值。在血浆中，超过９０％的前药能在几分钟内回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药可治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了非甾体类抗炎药所产生的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可以使萘普生、舒洛芬、α－甲基－（对氯苯酰基）－５－甲氧基－２－甲基吲哚－３－乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的前药的血药浓度稳定在最佳治疗水平，从而提高疗效并减少非甾体类抗炎药物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及芳基和杂芳基丙酸类的带有正电荷和水溶性的前药及其在治疗人或动物的任 何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本专利技术是为了克服非甾体类抗 炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
技术介绍
芳基和杂芳基丙酸类包括2-芳基和杂芳基丙酸，3-芳基和杂芳基丙酸以及环化的芳基和 杂芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，a -甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)； a-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯—a —甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，a -甲基-511-苯并吡喃吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)， 2-(4-氯苯基)-a -甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯恶洛芬)，a -甲基-4-苯乙酸 (阿明洛芬)，5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2,5-二氢-lH-吡咯-l-基)-a -甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，ll-二氢-10-氧代二苯并硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10,ll二氢-ll-氧代二苯并氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-丙酸(氯索洛芬)，4-(l,3-二氢-l-氧代-2H-异吲哚-2-基)-a -甲基苯乙酸(刚哚洛芬)，a ，3-二氯-4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相关化合物是属于2-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体类 抗炎药。4,5-二苯基-2-恶哇丙酸(奥沙普秦)，3-(4-联苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)-e-羟基-2-呋喃丙酸(奥帕诺辛)及相关化合物，是属于3-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体抗炎 药。5-苯甲酰基-2，3-二氢-lH-吡咯并吡咯垸-l-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-环己基-2,3-二氢-lH-苯 并环丙烯-l-甲酸(环氯茚酸)，及相关化合物是属于环化的芳基和杂芳基丙酸系的非甾体抗 炎药。它们可以治疗风湿性关节炎和骨关节病以及痛经。它们也可以治疗急性痛风性关节炎 和强直性脊柱炎。它们还可以治疗痴呆症(McGeer; Patrick L.等，美国专利号5,192,753)。然而，萘普生、舒洛芬、ci-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、 卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索 洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合 物的使用也带来很多副作用，特别是会引起肠胃不适的副作用，如消化不良、胃与十二指肠 出血、胃溃疡和胃炎。Fishman (Fishman; Robert,美国专利号7,052,715)指出伴随口服用 药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓 度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。 Fishman等人(VanEngelen等，美国专利号6,416,772; Macrides等，美国专利号6,346,278; Kirby等，美国专利号6,444,234， Pearson等，美国专利号6,528,040,以及Botknech等，美 国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这 些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan9Milosovich等设计并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和 一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的 速度是母药(TS)本身的近60倍
技术实现思路
技术问题萘普生、舒洛芬、ci-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛 芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、 吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物在医 学上已经使用多年。其可用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎的迹象和症状，以及治疗痛经。然而，服用非甾体抗炎药(NSAIAs)有许多副作用，最主要是胃肠消化道不适如消化不 良、胃与十二指肠出血和胃炎。它们不溶于水或胃液，会长时间停留在胃肠道中，所以可能 损伤胃粘膜细胞。解决方案本专利技术涉及带有正电荷的新型的芳基和杂芳基丙酸及相关化合物的前药，及其在医药领 域的应用。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，a-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)，a-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯-a-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，a-甲基-5H-苯并吡喃吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-a-甲基-5-苯并噁唑乙酸(苯恶洛芬)，a-甲基-4-苯乙酸(阿 明洛芬)，5-苯酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2,5-二氢-lH-吡咯-l-基)-a-甲基 苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，ll-二氢-10-氧代二苯并硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基 -10,11-二氢-11-氧代二苯并氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-[4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯萄 丙酸(氯索洛芬)，4-(l，3-二氢-l-氧代-2H-异吲哚-2-基)-a-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，a3-二氯 -4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)和相关的化合物都是属于2-芳基和杂芳基丙酸类非甾体抗炎药。 2-芳基和杂芳基丙酸的前药具有通式(1)"结构式l"的结构，<formula>formula see original document page 10</formula>结构式1在结构式1中，R代表CH3， OH， Cl， F或Br; R!代表H,任何1-12个碳原子的垸基、1-12 个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任何 l-12个碳原子的烷基、l-12个碳原子的烷氧基、l-12个碳原子的烯基、l-12个碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任何1-12个碳原子的垸基、l-12个碳原子的垸氧基、l-12个碳原子的烯 基、1-12个碳原子的炔基，或芳基；X代表O， S， NH， OCH2COO， OCH2COS，或OCH2CONH; A—代表Cl-， Br—， F—， r， AcCT，柠檬酸根或其它任何负离子；n=0， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10......; Aryl代表其中，X代表CH30, CI, F， CH3S 或CHF20<formula>formula see original document page 11</formula>其中，Y代表CH30, F, CH3CO, (CH3)2N， 其中,X代表F， CI, HCH3，或CH2=CH-CH2;X代表Cl, F, CF3, CH3SO,或CH3S; R A表CH3， C2H5, C3H7其中，X代表Cl, Br， F, CH:<fo本文档来自技高网...
【技术保护点】
由通式（１）“结构式１”所表示的化合物， ＊＊＊ 结构式１ 结构式１中，Ｒ代表ＣＨ↓［３］，ＯＨ，Ｃｌ，Ｆ或Ｂｒ；Ｒ↓［１］代表Ｈ，任何１－１２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基、１－１２个碳原子 的炔基，或芳基；Ｒ↓［２］代表Ｈ，任何１－１２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基、１－１２个碳原子的炔基，或芳基；Ｒ↓［３］代表Ｈ，任何１－１２个碳原子的烷基、１－１２个碳原子的烷氧基、１－１２个碳原子的烯基、１－１２个碳原子的炔基，或芳基；Ｘ代表Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯ，ＯＣＨ↓［２］ＣＯＳ，或ＯＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ；Ａ↑［－］代表Ｃｌ↑［－］，Ｂｒ↑［－］，Ｆ↑［－］，Ｉ↑［－］，ＡｃＯ↑［－］，柠檬酸或其它负离子；ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０……Ａｒｙ１代表以下结构： ＊＊＊ 其中，Ｘ代表ＣＨ↓［３］Ｏ，Ｃｌ，Ｆ，ＣＨ↓［３］Ｓ，或ＣＨＦ↓［２］Ｏ ＊＊＊ ＊＊＊ 其中，Ｙ代表ＣＨ↓［３］Ｏ，Ｆ，ＣＨ↓［３］ＣＯ，（ＣＨ↓［３］ ）↓［２］Ｎ，ＣＨ↓［３］，或ＣＨ↓［２］＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］；Ｘ代表Ｃｌ，Ｆ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［３］ＳＯ，或ＣＨ↓［３］Ｓ；Ｒ代表ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｆ，Ｃｌ，Ｈ ＊ ＊＊ 其中，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＨ↓［３］ ＊＊＊ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＨ↓［３］ ＊＊＊ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表ＣＯ或Ｏ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｃｌ，Ｂｒ ，Ｆ，或ＣＨ↓［３］Ｏ ＊＊＊ 其中，Ｘ代表Ｏ或Ｓ，Ｙ代表ＣＨ↓［２］，ＣＯ，Ｚ代表ＣＯ，ＣＨ↓［２］，Ｒ代表Ｈ，ＣＨ↓［３］，Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］． ＊＊＊ 所有的Ｒ，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］基团可以包含Ｃ，Ｈ， Ｏ，Ｓ或Ｎ原子，可以有单键、双键和三键；任何ＣＨ↓［２］基团可以被Ｏ，Ｓ或ＮＨ取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：于崇曦，上海泰飞尔生化技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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