治疗认知障碍的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了５－ＨＴ６受体和５－ＨＴ２Ａ受体的选择性拮抗剂在制备用于治疗认知障碍的药物和相应的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】所要求保护的专利技术一般涉及药物和药物化学领域。更具体而言，本专利技术涉及5-HT2A和5-HT6受体的拮抗剂在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途及其组合物。认知和/或退化性脑障碍在临床上的特征在于记忆力、认知、推理、判断和情感稳定性的进行性丧失，逐步导致深度精神退化和最终死亡。在这类病症的一个实例中，阿尔茨海默病(AD)为老龄人中进行性精神衰竭(痴呆)的常见原因，在美国被认为代表了第四位最常见的医学死亡原因。特别地，AD与基底前脑中在认知功能、包括记忆中起主要作用的胆碱能神经元变性相关(Becker等，Drug Development Research，1988，12，163-195)。在世界范围内不同种族和种族集团中已观察到认知和退化性脑障碍，并且构成了主要的公共健康问题。据估计，这些疾病目前仅在美国就影响了约2-3百万个体。这些疾病用目前使用的药物难以治愈，并且随人的寿命增加，它也在世界范围内增加。5-羟色胺受体被分为许多家族和亚族(5-HT1-5-HT7)并且已经克隆了约14个群体。所鉴定的最新群体之一为5-HT6亚型。已经观察到不同的三环类精神药物(精神抑制药、抗抑郁药和非典型精神抑制剂)以钠摩尔亲和力结合5-HT6受体(Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-1410)。在1993年首次克隆了大鼠5-HT6受体，最近，同一组人员描述了人5-HT6受体的克隆。5-HT6受体为G-蛋白超家族的成员，与腺苷酸环化酶第二信使系统发生正向偶联并且主要见于中枢神经系统中。与5-HT6受体亚型结合的5-羟色胺活化腺苷酸环化酶，同时胞内cAMP水平增加。尽管尚不了解5-HT6受体亚型的确切生理功能和临床意义，但是如上所述许多精神抑制剂以高亲和力结合这些受体。而且，不表达5-HT6受体的大鼠的行为方式似乎涉及胆碱能功能增加。5-HT2A受体亚型广泛但离散地在人脑、包括许多皮质、缘和前脑区域中表达。该受体亚型在血管平滑肌上高度表达(例如主动脉和主动脉)，其中已知5-HT介导收缩。它还在成熟血小板上表达，其中它部分介导血小板聚集，即血管血栓形成过程中的起始步骤之一。近来的研究已经显示拮抗5-HT2A受体是具有抗精神病功效药物的供选择的分子机制，可能是通过拮抗经5-羟色胺能系统强化或扩大的信号传导。5-HT2A拮抗剂由此为治疗精神病而无锥体外系副作用的候选物。然而，5-HT2A受体在认知功能中的参予并未得到完全理解并且认为是有争论的，研究表明刺激5-HT2A受体或促进或损害认知(Williams等，J.Neurosci.，2002，22，2843-2854；Harvey，Learn.Mem.，2003，10，355-362，Umbricht等，Neuropsycho-pharmacology，2003，28，170-181)。非典型抗精神病药如氯氮平或奥氮平是5-HT6和5-HT2A受体的非-选择性拮抗剂，其涉及改善认知功能，但它们也显示出副作用，如谵妄和意识模糊(Mori等，Prog.Neuropsycho-pharmacol.Biol.Psychiatry，2004，28，659-665；Kennedy等，Int.J.Geriatr.Psychology，2001，16，S33-S61)。然而，这些药物仅在精神病患者中得以测试，它们在改善非精神病患者认知中的功效尚未了解。现已发现给予包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂的组合物在治疗认知障碍中较给予包含单独的各拮抗剂或非-选择性拮抗剂的组合物更有效。与给予单独的各拮抗剂化合物相比，为获得相似或改进的功效，给予第一种选择性5-HT6受体拮抗剂化合物和第二种选择性5-HT2A拮抗剂化合物或给予为合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂化合物的单一化合物需要更低的剂量，由此可以提供额外的益处，如副作用、耐药性发生、滥用倾向和缺乏功效的风险下降。本专利技术由此涉及5-HT2A和5-HT6受体拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途，和包含有效量的、能够选择性拮抗5-HT6受体和5-HT2A受体的药物组合物。因此，本专利技术的一个方面为选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途。在本专利技术的另一个实施方案中提供了用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物组合物，它包含有效量的一种组合物，该组合物包含选择性5-HT6受体拮抗剂和选择性5-HT2A受体拮抗剂或合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂。附附图说明图1表示化合物18(A)或化合物3(B)对在5-月-龄雄性大鼠中研究的物体识别任务中辨别行为的作用，所述大鼠在这种任务中的行为因给予东莨菪碱而被中断。附图2表示共同给予的选择性5-HT2A拮抗剂(MDL-100907)和选择性5-HT6拮抗剂(化合物32)对在5-月-龄雄性大鼠中研究的物体识别任务中的辨别行为的作用，所述大鼠在这种任务中的行为因给予东莨菪碱而被中断。附图3表示大鼠脑海马切片(CA1区)中突触信号传导的长程增强效应(LTP)。(A)长程增强效应因MDL100907而非化合物32而增加，如场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率相对于强直收缩(tetanus)前基线增加所显示。(B)用MDL100907、SR46349、奥氮平化合物3、18和32处理的海马切片中fEPSP相对强直收缩前基线的平均增加。术语“选择性5-HT6受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT6受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗其它5-HT受体亚型，且基本上不会结合和拮抗任何多巴胺受体亚型、组胺受体亚型或毒蕈碱受体亚型。本文所用的“实际拮抗作用”缺乏意指以约7或更低的pKi结合靶外受体(off target receptor)的化合物。本文所用的“靶外受体”意指多巴胺受体(包括不同亚型)、组胺受体(包括不同亚型)、毒蕈碱受体(包括不同亚型)、非5-HT6和5-HT2A受体的5-HT受体等。术语“靶受体”意指单独或组合形式的受体5-HT6和5-HT2A。术语“选择性5-HT2A受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT2A受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂(neutral antagonist)或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗其它5-HT受体亚型，且基本上不会结合和拮抗任何其它的靶外受体。术语“合并的选择性5-HT6/5-HT2A受体拮抗剂”意指结合和拮抗5-HT6和5-HT2A两种受体的化合物，它们作为中枢拮抗剂或反激动剂起作用且基本上不会结合和拮抗任何靶外受体。优选地，当按照下文提供的试验测定时，“选择性”5-HT6和/或5-HT2A受体拮抗剂表现出的对靶受体(5-HT6和/或5-HT2A)的亲和力(pKi)的值大于或等于约8，该值大于其对多巴胺D2受体、组胺H1受体和毒蕈碱M1和M2受体的pKi至少30-倍。“选择性”5-HT6和/或5-HT2A受体拮抗剂还表现出超过5-HT2C受体至少30-倍的进一步选择性。可以用于测定5-HT6受体拮本文档来自技高网...

【技术保护点】
选择性５－ＨＴ６受体拮抗剂和选择性５－ＨＴ２Ａ受体拮抗剂或合并的选择性５－ＨＴ６／５－ＨＴ２Ａ拮抗剂在制备用于治疗与认知障碍相关的疾病状态的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW伯豪斯，RS马丁，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]