包含甲醇化合物和至少一种NSAID的活性物质组合制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种取代甲醇化合物和至少一种非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的活性物质组合，包含所述活性物质组合的药物，包含所述活性物质组合的药物制剂用于制备药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含至少一种取代的甲醇化合物和至少一种非甾体抗炎药(NSAID)的活性物质组合(an active substance combination)，包含所述活性物质组合的药物，包含所述活性物质组合的药物制剂，以及所述活性物质组合在制备药物方面的用途。非甾体抗炎药如乙酰水杨酸或双氯芬酸经常被用来治疗轻度至中度的疼痛和发烧。这类化合物的止痛作用源于它们对前列腺素酶生成的抑制。在将来源于细胞膜脂质的二十碳四烯酸转化为前列腺素以及其它类花生酸类的过程中，环加氧酶是关键酶。环加氧酶以两种不同的同工型存在，其特征在于不同的表达模式。环加氧酶-1在身体的许多细胞中是组成型表达，其主要负责生产为正常生理功能服务的类花生酸类。在炎症期间，环加氧酶-2表达被诱导，并且在健康的生物体中被认为是负责生产为正常生理功能服务的类花生酸类。现已开发出了许多非甾体抗炎药，其表现出对环加氧酶-1和/或环加氧酶-2的抑制。但是，对患者给予包含这些化合物的药物通常伴随有不希望的副作用。与化合物(显示对环加氧酶-1的特异性或平衡环加氧酶-1和环加氧酶-2的抑制)施用有关的典型副作用是胃肠副作用如胃粘膜损伤。虽然在较小程度上，在用第一代环加氧酶-2抑制剂、即与环加氧酶-1相比显示出更强的对环加氧酶-2的抑制作用的化合物进行治疗的过程中，这些副作用也存在。如果在治疗中使用对环加氧酶-2具有更高选择性的抑制剂，虽然可以进一步降低不希望的胃肠副作用，但是第二代或更高代的这些所谓的环加氧酶-2抑制剂将伴随有其它不希望的副作用，特别是患心血管疾病(如水肿、压力过高或心动过速)的风险增加。因此，本专利技术的一个目的是提供一种药物，其与包含本领域已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)的药物相比，具有类似的或甚至改善的药理学效力，特别是止痛效力。优选地，所述药物不应表现出现有技术已知的那些药物的不希望的副作用，或者至少在频率或程度上更小。现已令人吃惊地发现，如果一种或多种非甾体抗炎药与一种或多种如下通式I的取代的甲醇化合物联合给药，将获得类似的或改善的药理学效力，特别是止痛效力。结果，可以减少所给予的NSAID组分的剂量，并且在用这样的化合物给药时典型相关的不希望的副作用在频率和程度上均可降低。因此，本专利技术的一方面涉及活性物质组合，其包含(A)至少一种通式I的取代甲醇化合物， R1表示氢原子、线性或分枝烷基、线性或分枝链烯基、任选至少单取代的脂环族基团，其可以含有至少一个氮原子作为环成员、或苯基，R2表示氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的脂环族基团，其可以被线性或分枝烷基至少单取代和/或其可以通过线性或分枝亚烷基连接，NR3R4-部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，或NR5R6-部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，R3和R4，可相同或不同，表示线性或分枝烷基或未取代的苄基，R5和R6与相连的氮原子一起表示饱和的、未取代的、含任选至少一个其它杂原子作为环成员的杂环基，X表示任选至少单取代的苯基或任选至少单取代的噻吩基，其中在每种情况下该取代基选自线性或分枝烷基、线性或分枝烷氧基、至少部分卤代的线性或分枝烷基、或卤原子，Y表示杂芳基，其含有一个或多个氮原子作为环成员并且其是未取代的或至少被一个或多个取代基至少单取代，所述的取代基互相独立地选自卤原子、线性或分枝烷基、未取代的苄基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的氰基(ciano)、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的羧基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的甲氧羰基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的羟基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的氨基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的(C1-4)二烷基氨基、和脂环族基团，其含有一个或多个氮原子作为环成员并且其通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接，或Y表示未取代的杂芳基，其含有两个氮原子作为环成员并且其与饱和的、含一个甲基取代的氮原子作为环成员的脂环族基团稠合，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的生理学上可接受的盐，或其相应的溶剂合物，和(B)至少一种非甾体抗炎药(NSAID)。优选地，本专利技术的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中R1表示氢原子、线性或分枝C1-4烷基、线性或分枝C2-4链烯基、5-或6-元脂环族基团，其可以含有至少一个氮原子作为环成员和/或其可以至少被线性或分枝C1-4烷基单取代，或苯基；优选氢原子、线性或分枝C1-4烷基、乙烯基、环己基、N-甲基-哌啶基或苯基，以及其它取代基R2-R6、X和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。还优选本专利技术的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中R2表示氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的5-或6-元脂环族基团，其可以至少被线性或分枝C1-4-烷基单取代和/或其可以通过线性或分枝C1-4-烷基连接，NR3R4-部分，其通过线性或分枝C1-4亚烷基连接，或NR5R6-部分，其通过线性或分枝C1-4亚烷基连接；优选氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的5-或6-元脂环族基团，其可以至少被线性或分枝C1-4-烷基单取代和/或其可以通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接，NR3R3-部分，其通过线性或分枝C2-3亚烷基连接，或NR5R6-部分，其通过线性或分枝C2-3亚烷基连接，以及其余的取代基R1、R3-R6、X和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。在本专利技术的另一种优选实施方案中，本专利技术的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中R3和R4，可相同或不同，互相独立地表示线性或分枝C1-4烷基或未取代的苄基，优选线性或分枝C1-4烷基，以及其余的取代基R1、R2、R5、R6、X和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。还优选本专利技术的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中R5和R6与桥连氮原子一起表示饱和的、未取代的、含有任选至少一个氧原子作为环成员的5-或6-元杂环基，以及其余的取代基R1-R4、X和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。还优选本专利技术的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
活性物质组合，包含（Ａ）至少一种通式Ⅰ的取代甲醇化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示氢原子、线性或分枝烷基、线性或分枝链烯基、任选至少单取代的脂环族基团，其可以含有至少一个氮原子作为环成员、或苯基，Ｒ↑［２］表示氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的脂环族基团，其可以被线性或分枝烷基至少单取代和／或其可以通过线性或分枝亚烷基连接，ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］－部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，或ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］－部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，相同或不同，表示线性或分枝烷基或未取代的苄基，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与桥连的氮原子一起表示饱和的、未取代的、含任选至少一个其它杂原子作为环成员的杂环基，Ｘ表示任选至少单取代的苯基或任选至少单取代的噻吩基，其中在每种情况下该取代基可以独立地选自线性或分枝烷基、线性或分枝烷氧基、至少部分卤代的线性或分枝烷基、和卤原子，Ｙ表示杂芳基，其含有一个或多个氮原子作为环成员并且是未取代的或被一个或多个取代基至少单取代，所述的取代基互相独立地选自：卤原子、线性或分枝烷基、苄基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的氰基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的羧基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的甲氧羰基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的羟基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的氨基、通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接的（Ｃ↓［１－４］）二烷基氨基、和脂环族基团，其含有至少一个氮原子作为环成员并且通过线性或分枝Ｃ↓［１－４］－亚烷基连接，或Ｙ表示未取代的杂芳基，其含有两个氮原子作为环成员并且与饱和的、含一个甲基取代的氮原子作为环成员的脂环族基团稠合，任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少由两种它的立体异构体（优选对映异构体和／或非对映异构体）的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，和（Ｂ）任选至少一种非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤ）。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：HH布施曼，B古蒂雷茨斯尔瓦，J霍兰茨，A法雷戈米斯，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]