苄化胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过选自去氧麻黄碱和丙己君的胺与苄基卤的反应来制备苄化胺的方法。通过使用相对于苄基卤为摩尔过量的胺可以得到大量改善，优选的摩尔比为２至１。使用该过量的胺将副产物酸选择性中和为胺盐。之后将该胺盐从反应混合物中分离，并且进行碱化以回收起始胺用以再循环至工艺中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】千化胺的制备方法
技术介绍
本专利技术涉及通过胺和千基卣反应制备千化胺的改良方法。尤其是本专利技术 提供了一种高收率的方法，该方法中通过有效的途径将反应的主要副产物氯 化氬排出系统。在通过去氧麻黄碱与节基氯的反应制备千非他明的过程中产生了大量必需要中和以及排出系统的副产物氯化氢(HC1)。目前是向反应混合物中加 入大量的碱，碳酸钠，来中和所述的副产物。虽然该方法可以除去副产物氯 化氢，但是由于以固体形式添加碳酸钠，因此需要能量将该固体碳酸盐完全 混合在液体反应产物中来完成反应。另外，中和反应生成二氧化碳气体和水， 这易于出现起泡和结块问题，会显著减緩中和反应。结果，有可能一些氯化 氢通过去氧麻黄碱形成去氧麻黄碱盐酸盐而除去。随之需要更高的反应温度 和反应时间来使固体碳酸钠中和固体去氧麻黄碱盐酸盐和再生的反应性去 氧麻黄碱。固体碳酸钠在反应器的壁或其它内表面上生成沉淀的趋势进一步 降低了添加入液体反应产物中的碱的作用。在尝试改善中和苄非他明生成过程中的副产物氯化氢的效率中，已经考 虑了其它碱，但是它们均表明了限制它们使用的缺点。例如，为中和副产物 氯化氢而在反应混合物中添加的三乙胺不令人满意。三乙胺的沸点为85°C， 这抑制了反应混合物的120。C温度范围，因此引起显著的回流。另外，该胺 与千基氯反应形成千基三乙铵盐。与去氧麻黄碱竟争与苄基氯反应的胺是不 理想的，产成的季铵盐可影响反应产物的分离和精制。该文献仅涉及将碳酸钠作为去氧麻黄碱与千基氯反应生成千非他明的 反应中的副产物氯化氢的中和剂。为了减少除去酸产物中涉及的问题，已有 减少碳酸钠的添加以及向反应混合物中加入例如甲苯的稀释剂的尝试。还有 减慢千基氯的添加速度改善起泡条件，但是这些方法与这些改良所涉及的缺 点相比，均不^皮认为是理想的改良方法。在使用上述胺没有在该目的反应中显示充分优点的同时，涉及相关化合 物的其它反应已用胺来中和酸副产物。在Boswe11等人的美国专利第6399828号中，在O-乙酰基降麻黄碱的催化加氢反应中使用曱酸铵。在美国专利第5536877号中公开了在相转移催化剂和无机碱的存在下使芳基胺与千基氯反 应制备芳基千胺的方法。使用选自无机碱的过量碱和弱有机酸。在美国专利 第1854553号中，公开了通过使monethyl苯胺与千基氯在曱苯中反应来制备 乙基千基苯胺的方法。在反应产物的精制中使用苏打灰。在美国专利第5449828号的
技术介绍
中，用炔丙基氯化铵的制备表明了 通过添加胺来中和酸副产物的尝试缺乏预测性。其中揭示了由于不能解决胺 回收的问题，因此在该方法中不能利用过量的胺来结合过量的溴化氢。该专 利揭示的中和方案中利用了含有氢氧化铵和碱性碱金属的盐的含水酒石酸 緩沖系统。在美国专利第5220068号中公开了通过含有卤素的不同苄基衍生物与烷 基胺反应或卣代胺与千胺的反应来提供精神刺激剂的反应。揭示了可以使用 不同的酸结合剂，例如过量的胺起始原料、有机或无机碱或者碱性离子交换 树脂。公开了使用过量胺反应物的其它参考文献包括苯乙胺的制备方法的美 国专利第5198587号和千胺的制备方法的美国专利第2987548号。在美国专 利第2490813号中公开了在氯化铜催化剂的存在下氯苯与有机胺的反应。使 用了过量的胺来中和副产物氯化氢。其中也公开了再循环方案，将过量的胺 回收和再循环至反应器中，经碱化作用之后从胺中除去氯化氢。但是，由于 该方法利用苯基卣，因此其不能制备节胺。专利技术简述本专利技术提供了通过摩尔过量的胺与千基卤反应制备千胺的新方法。在此使用的术语"胺"是指去氧麻黄碱和丙己君。本专利技术虽然通过使用苄基氯来例证，但非常清楚的是可以使用任一种苄 基卣。在说明书和权利要求中使用的"囟化物"是指氯化物、溴化物和碘化 物。过量胺的量优选在千基卣的约2至1的范围摩尔过量。已证明可以使用 过量的去氧麻黄碱或丙己君来选择性中和副产物卣化氢。过量的胺与副产物 卣化氢反应生成去氧麻黄碱或丙己君的氢卣酸盐。该氢卣酸盐通常为结晶， 由于混合物中的其它所有成分均为液体，因此可以通过过滤容易地将其从反应混合物中除去。另夕卜，根据本专利技术，将从反应介质中回收的胺的氢卣酸盐 离线石威化来回收胺用以再循环。本专利技术的另 一方面，通过向反应混合物中添加足以分离胺氢面酸盐的一 定量的水可以实现将千化胺与卣化胺的改良分离，藉此提供了通过分离千非 他明/有机层的方便的液/液分离方法。专利技术详述如上所述，虽然可以使用任何合适的千基卣，但仅使用囟素氯来描述本 专利技术，由于它在工业过程中是最经济有效的。本专利技术的方法基于如下发现过量的胺选择性中和含有苄化胺和起始胺 的混合物的反应产物中的副产物氯化氢。HC1通过过量的胺除去而不是通过 胺和千化胺两者除去，该改善的选择性可以使反应物与副产物极其有效和完 全地分离。目前认为，上述关于节非他明的选择性是基于去氧麻黄碱与千非他明的 石威性的不同。观察到千非他明的pKa约为6.55(Vree， T. B.; Muskens， A. Th. J. M.; Van Rossum， J. M.， Journal of Pharmacy and Pharmacology (1969)， 21(11)， 774-5.),去氧麻黄碱的pKa约为lO.ll(Id.)。但是还不清楚物质pKa的差异 是否？ 1起在反应条件下于反应介质中中和HCl的如此明显的不同，该发现提 供了目前不能得到的制备节非他明的有效系统的基础。关于丙己君与苄化丙 己君也预期有相似的差异。如上所述，向反应混合物中添加一定量的水溶解胺盐酸盐可改善千化胺 与胺盐酸盐的分离。少量的千化胺产物也清除氯化氢，这可导致收率的损失。 实现近100%的有效且高效率的从胺盐酸盐将千非他明碱分离的方法是加 水，之后再搅拌加热该两液相。该处理引起残留的未反应的胺减Z成化少量的 千化胺盐酸盐。再生的千化胺^f威溶解到有机相，并且该胺盐酸盐溶解至水相。 由于该胺碱与千基氯在同 一相中，因此在清除氯化氢中它较碳酸钠更有效。 结果，为了完全进行反应，采用碳酸钠的反应温度至少需要为IO(TC,而去 氧麻黄碱的千化反应较低为85°C。另外，通过去氧麻黄碱作为HC1清除剂， 与碳酸钠比较，该反应在一半或小于一半的时间内完成。如上所述，通过任何适当的固/液分离方法从反应混合物中容易地将胺盐 酸盐除去，提供了较目前更为有效的副产物酸的完全分离。另一适当的从胺盐酸盐完全分离千化胺的替代方法是加入充足量的水以溶解胺盐酸盐，从而 形成两相水相和有机相，之后再将两相分离。另外，由于过量的胺容易通过与适当碱的反应而回收，因此起始原料不 会损失。经典地可以使用任何适当的碱，例如氬氧化钠或氢氧化钾等。已经 发现使用氢氧化钠来碱化胺盐酸盐是非常方便，因此可以向反应容器提供再 循环有用的胺。由于显著高的收率、增大的反应负载、更短的反应时间、反 应物的再循环和大量固体废物的除去，因此本专利技术的方法显著提高效率。将固体胺盐酸盐从液体反应产物中分离的回收过程中通常是清洗固体 来除去微量的产物，以及将清洗液和液体反应产物合并。用于清洗被分离的 胺盐酸盐的典型试剂包括曱苯、二曱苯、苯和氯苯。优选的清洗液是曱苯。 当固体溶解在水中并且两液相分离时，不需进行固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过选自去氧麻黄碱和丙己君的胺与苄基卤的反应制备副生有副产物卤化氢的苄化胺的方法，其中，所述胺相对于所述苄基卤摩尔过量，并且过量的胺与副产物卤化氢反应生成胺氢卤酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼斯J卡洛塔，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]