一种合成辅酶Ｑ１０的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成辅酶Ｑ↓［１０］的方法。该方法是以辅酶Ｑ↓［０］氢醌和含量不低于９５％的异癸十异戊二烯基醇为原料，经脱水后，在无氧环境中经三氟甲磺酸及其金属盐催化，室温条件下缩合反应，得到辅酶Ｑ↓［１０］氢醌，反应物不需要任何处理，与过氧化氢、三氯化铁的水溶液进行氧化反应，得到辅酶Ｑ↓［１０］粗产物，粗产物经丙酮结晶处理，得到辅酶Ｑ↓［１０］黄色粉末，含量＞９９％，收率＞６５％（以异癸十异戊二烯基醇计）。本发明专利技术操作简便，产品易于提纯，收率高，反应条件温和，生产过程安全可控，具有工业化生产价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学
具体涉及一种合成辅酶Q10的方法。
技术介绍
辅酶Q10(Coenzyme Q10，简写CoQ10)，又名癸烯醌、泛醌-10(Ubiquinone-10)，是一种天然产物，存在于许多动植物组织中，特别是哺乳动物富含线粒体的生物膜中，在人类的心、肝、肾及胰腺中含量较高，1957年由Crane P.L.从牛心中分离，1958年鉴定其结构为2，3-二甲氧基-5-甲基-6-癸异戊二烯基-1，4-苯醌(2，3-dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1，4-benzoquinone)。大量研究表明，辅酶Q10为脂溶性，具有常见维生素的特性，其化学结构与维生素K类似。它在生物膜线粒体电子转移中起重要作用，参与蛋白质与脂肪的代谢，是细胞呼吸和代谢的激活剂，是人体细胞产生能量所必需(保持能量与耐力)，能促进细胞的偶联磷酸化及三磷酸腺苷(ATP)的生成，保护细胞膜完整和稳定，改善心脏肌肉的氧合能力，具有代谢性强心作用。辅酶Q10在临床上最常用于充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心肌缺血、高血压、心律失常等心血管系统疾病的预防和治疗，效果良好；辅酶Q10对于坏死性牙周炎、十二指肠溃疡、肺气肿、病毒性肝炎、坏血病、急性癌症等也有一定疗效；辅酶Q10在提高及修复人体免疫力方面也表现出良好的临床疗效。该药已于1985年由日本药局批准上市，我国1989年，也批准在我国临床应用。由于辅酶Q10无毒、副作用，使用十分安全，美国在1998年将辅酶Q10应用范围扩展用于保健食品的添加，共开发出200余种制剂。由于辅酶Q10在抗氧化、皮肤保护、保养青春、增加活力等方面表现出良好的功效，近年来，辅酶Q10在欧美等国家及地区已开始用于化妆品。日本是世界上最早也是最主要的辅酶Q10生产国，全球约90％的辅酶Q10来自日本。生产厂商主要是日本卫材制药株式会社、三菱天然气化工、旭化成工业，日清制粉，协和发酵株式会社，钟渊化工等公司，年生产量约120吨，其中采用微生物发酵发生产50吨左右，采用合成法生产约70吨左右。所生产的辅酶Q10原药及制剂热销美国、欧洲、澳大利亚、中国等国家，产品供不应求。据统计，1997年销售额仅达3.2亿美元，2000年达数十亿美元，原药的销售价格在1800美元/kg左右。辅酶Q10越来越被人们所认可，在保健品、食品、化妆品等领域的应用愈来愈广泛。辅酶Q10的合成方法已有文献报道，Ruegg等(Helv Chim Acta，1959，422616-2621)于1959年以茄尼醇为原料制备得到癸戊烯醇，再与辅酶Q0氢醌缩合，氧化后得到辅酶Q10，该方法总收率很低，仅为18％，立体选择性也很差，合成路线如下 日本Ajnomoto(Jpn Kokai Tokkyo Koho JP，8027114；80164643；8130941)公司研究人员将异癸十异戊二烯基醇与辅酶Q0氢醌缩合，得到辅酶Q10氢醌，经硅胶吸附、甲苯洗脱、异丙醇重结晶得到含量为97％的辅酶Q10，总收率为46％，合成路线如下 Eto等(Chem Lett，1988，(10)1597-1600)在1988年研究发现，在催化剂BF3·OEt2存在下，由辅酶Q0氢醌与异癸十异戊二烯基醇偶合制备辅酶Q10时，如以硝基甲烷-正己烷为溶剂可得到较好的立体选择性，收率46％，该方法被认为是适合工业化生产的工艺，合成路线如下 2002年美国Daniel Dacvid West的专利US 2002/0156302 A1提供了一种辅酶Q0氢醌与异癸十异戊二烯基醇反应制备辅酶Q10的方法，反应于43℃在正己烷中进行，最后用硅胶层析得到辅酶Q10，但该方法中没有收率等方面的情况说明。2006年Bruce H.Lipshutz等人专利技术的公开号为US 2006/0167289 A1的美国专利，提供了一种高收率合成辅酶Q10的方法，合成收率68％，但该方法需在-78℃进行，反应条件太苛刻，试剂的价格昂贵，易燃易爆，不利于工业化生产。综上所述，以上辅酶Q10的制备方法存在较多的缺陷，收率不高，试剂的价格昂贵、反应条件苛刻、合成路线繁琐等等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种操作简便，产品易于提纯，收率高，反应条件温和，生产过程安全可控，具有工业化生产价值的合成辅酶Q10的方法。本专利技术提供了一种合成辅酶Q10的方法，该方法包括下列步骤(1)反应原料脱水将辅酶Q0氢醌与干燥好的甲苯混合，在无氧环境中加热回流，脱除辅酶Q0氢醌中含有的水分，最后将甲苯蒸发干，辅酶Q0氢醌保存在干燥的无氧环境中。用类似的方法，在减压状态下回流，用甲苯除去异癸十异戊二烯基醇中的水分。(2)缩合反应将处理好的辅酶Q0氢醌和异癸十异戊二烯基醇按比例混合，在无氧环境中，加入经干燥和真空脱气处理过的卤代烷烃和烷烃溶剂，室温下搅拌使全部溶解，加入催化剂三氟甲磺酸及其金属盐，室温下反应0.5～3小时，TLC控制反应终点。(3)氧化反应向反应液中加入过氧化氢、三氯化铁的水溶液，室温搅拌进行氧化反应，反应1～5小时，TLC控制反应终点。反应完毕后，静止分层，分离出上层有机层，下层循环套用，有机层用饱和盐水洗涤一次，干燥剂干燥，过滤，回收溶剂，得到辅酶Q10粗产物。(4)重结晶辅酶Q10粗产物用丙酮溶解，降温重结晶一次，过滤，挥干溶剂，得到辅酶Q10黄色粉末。反应式 本专利技术方法的各步骤所述的无氧环境是指惰性气体环境，其中惰性气体可以是氢气、氮气、氦气、氩气以及二氧化碳气体。本专利技术方法中步骤(1)中脱除辅酶Q0氢醌和异癸十异戊二烯基醇的水分必须低于50ppm。本专利技术方法中步骤(2)所述的辅酶Q0氢醌和异癸十异戊二烯基醇的比例为0.7～1.8∶1。本专利技术方法中步骤(2)所述的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。其中所述烷烃为5至8个碳原子的烷烃，可以使用正己烷、戊烷、环戊烷、2-甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基环戊烷、辛烷、乙基环己烷。本专利技术方法中步骤(2)所述的卤代烷烃和烷烃是按1∶1～5的体积比混合。本专利技术方法中步骤(2)所述的催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铈。本专利技术方法中步骤(2)中所用的催化剂的量为异癸十异戊二烯基醇摩尔量的1～5％。本专利技术方法中步骤(3)中所用的过氧化氢浓度为5～30％，过氧化氢、三氯化铁与水的比例为1∶2∶2～5。本专利技术方法中步骤(4)中丙酮的用量为辅酶Q10粗产物的2.5～4倍重量。本专利技术方法中步骤(4)中用丙酮结晶的温度为5～15℃。通过本专利技术方法得到的辅酶Q10黄色粉末，含量＞99％，异构体＜0.5％，收率＞65％(以异癸十异戊二烯基醇计)。本专利技术操作简便，产品易于提纯，收率高，反应条件温和，生产过程安全可控，具有工业化生产价值。具体实施例方式实施例1将30g辅酶Q0氢醌与干燥好的160ml甲苯混合，冲氮气置换出空气，氮气氛中加热回流，通过分水器脱除辅酶Q0氢醌中含有的水分，最后减压将甲苯蒸发干，监测水分，水分＜50ppm的辅酶Q0氢醌保存在干燥的氮气中备用。将50g异癸十异戊二烯基醇与330ml甲苯混合，用类似的方法，在减压本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成辅酶Ｑ↓［１０］的方法，其特征在于方法包括如下步骤：（１）反应原料脱水将辅酶Ｑ↓［０］氢醌与干燥好的甲苯混合，在无氧环境中加热回流，脱除辅酶Ｑ↓［０］氢醌中含有的水分，最后将甲苯蒸发干，辅酶Ｑ↓［０］氢醌保存在干燥的无氧环境中。用类似的方法，在减压状态下回流，用甲苯除去异癸十异戊二烯基醇中的水分。（２）缩合反应将处理好的辅酶Ｑ↓［０］氢醌和异癸十异戊二烯基醇按比例混合，在无氧环境中，加入经干燥和真空脱气处理过的卤代烷烃和烷烃溶剂，室温下搅拌使全部溶解，加入催化剂三氟甲磺酸及其金属盐，室温下反应０．５～３小时，ＴＬＣ控制反应终点。（３）氧化反应向反应液中加入过氧化氢、三氯化铁的水溶液，室温搅拌进行氧化反应，反应１～５小时，ＴＬＣ控制反应终点。反应完毕后，静止分层，分离出上层有机层，下层循环套用，有机层用饱和盐水洗涤一次，干燥剂干燥，过滤，回收溶剂，得到辅酶Ｑ↓［１０］粗产物。（４）重结晶辅酶Ｑ↓［１０］粗产物用丙酮溶解，降温重结晶一次，过滤，挥干溶剂，得到辅酶Ｑ↓［１０］黄色粉末。反应式：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国平，申醒，朱锡英，符涛，
申请(专利权)人：昆明通发实业有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]