用于治疗青光眼性视网膜病变及眼病的ＪｕｎＮ端激酶抑制剂制造技术

本文公开治疗青光眼及其他眼病的组合物。所述组合物和方法具体针对Ｊｕｎ　　Ｎ端激酶（ＪＮＫ）抑制剂，例如１，９－吡唑并蒽酮，在治疗青光眼及其他眼病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1.专利
本专利技术主要涉及视神经保护，更具体地涉及Jun N端激酶(JNK)抑制剂在治疗青光眼性视网膜病变及其他眼病中的用途。2.相关领域描述眼的许多病理学改变，例如青光眼、急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜脱离、视网膜破裂或裂孔，以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变，会引起导致视力损失的视网膜神经损伤或死亡。例如，原发性开角型青光眼(POAG)是导致视神经损伤并最终失明的进行性疾病。该病的原因经过了多年广泛研究，但仍未得到充分理解。青光眼导致视网膜和视神经的神经元变性。即使在最佳医学护理和手术治疗下，该病仍然伴有视网膜神经节细胞(RGC)的逐渐损失，引起视觉功能的下降(Van Buskirk等人，(1993)；Schumer等人，(1994))。眼内压(IOP)的异常增加是青光眼的主要危险因素。目前，对于青光眼唯一可用的治疗是通过药物或手术降低IOP。降低IOP在减慢POAG发展并延缓其损伤作用中是有效的。但是，视野损失在青光眼患者中并不是总与IOP相关，而且单独降低IOP不能完全终止该疾病的进展。这暗示了压力也许并不是青光眼性视网膜病变和视神经病变的唯一原因。其他机制，特别是存在于视神经乳头和视网膜中的机制，可能造成RGC的死亡。已经假设了青光眼性视网膜病变的若干机制。似乎没有一个机制单独足够解释在青光眼患者中通常观察到的病理学改变的广泛范围和模式。可能青光眼涉及不止一种病因学，而且不同机制在不同患者中和/或疾病不同阶段中出现。一些更重要的提议是神经营养因子的剥夺、血管异常(缺血)和谷氨酸毒性。这些机制最终导致RGC的凋亡(Clark和Pang(2002))。已经提议，相同机制也涉及其他眼病。例如，神经营养因子的减少与大鼠模型的色素性视网膜炎有关(Amendola等人，(2003))。向视网膜引入某些神经营养因子可以减少与色素性视网膜炎(Tao等人，(2002))、视网膜脱离(Hisatomi等人，(2002)；Lewis等人，(1999))以及实验性黄斑变性(Yamada等人，(2001))相关的视网膜损伤。视网膜缺血涉及急性缺血性视神经病变、黄斑变性(Harris等人，(1999))以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变。类似地，谷氨酸毒性可能造成见于视网膜脱离中可见的视网膜损伤(Sherry和Townes-Anderson(2002))。目前，尚无可用的青光眼治疗可中断在疾病进展中损伤眼组织的机制。需要解决青光眼根本病理学原因的青光眼治疗，并由此提供保护免于视网膜神经节细胞损失或损伤。专利技术概述本专利技术通过提供目标为作用于眼组织致损机制的治疗青光眼和其他眼病的组合物和方法，克服了现有技术的这些及其他缺点。该组合物和方法包含至少一种用于治疗与眼病有关的受损视网膜组织的JNK抑制剂，所述眼病例如青光眼、急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜脱离、视网膜破裂或裂孔，以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变。附图简述下列附图构成本说明书的一部分，并且包括在本说明书进一步证明本专利技术的某些方面中。结合本文提出的具体实施方案的详细说明，参考这些附图可以更好地理解本专利技术。附图说明图1.含有或不含有营养因子、含有或不合有谷氨酸(100μM)时，SP600125对大鼠RGC存活的作用。将细胞在不同的条件下培养3天。通过计数所有Thy-1阳性健康细胞定量存活。图2.SP600125对缺血/再灌注诱导的视神经病变的作用。视神经损伤分值1代表无损伤，而分值5代表全部损伤。*经学生T检验(Student’s t检验)与载体处理组相比p＜0.05。图3.SP600125对培养的成年大鼠RGC存活的作用。将细胞以含有或不含有SP600125的谷氨酸(100μM)处理3天。图4。SP600125对培养的成年大鼠RGC存活的作用。将所选营养因子(bFGF、BDNF、CNTF)从除了对照之外的所有孔除去。将细胞以所示浓度的SP600125处理3天(TF＝营养因子)。优选实施方案详述本专利技术针对治疗青光眼和其他眼病的组合物和方法，所述眼病包括急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜脱离、视网膜破裂或裂孔，以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变。该组合物包含可药用载体中的一种或多种JNK抑制剂。Jun N端激酶(JNK)是应激活化蛋白激酶家族，包含至少10种由mRNA转录物可变剪接产生的同种型，所述mRNA来自三个基因JNK1、JNK2和JNK3(Gupta等人，(1996))。JNK活化是某些应激诱导的凋亡形式所需的(Tournier等人，(2000))，导致许多转录因子和细胞蛋白质、特别是与凋亡相关的细胞蛋白质(例如Bcl2、BCI-XL、p53等)的磷酸化。在细胞培养中，JNK活化与多种损伤诱导的神经元凋亡相关(Xia等人，(1995)；LeNiculescu等人(1999))。JNK3是营养因子剥夺后交感神经元死亡所需的(Bruckner等人，(2001))。JNK3缺陷小鼠对由红藻氨酸诱导的海马神经毒性具有抗性(Yang等人，(1997))。因为这些神经保护作用，已提议将JNK抑制剂用于治疗脑退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风和缺血诱导的脑功能障碍。另外，因为JNK信号传导途径也调节一些炎症中涉及的分子的活性和代谢(Manning和Mercurio(1997))，已提议将JNK抑制剂用于治疗免疫疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、慢性移植排斥、炎性肠病和多发性硬化。其他研究进一步说明，JNK抑制剂可以用作肥胖、2型糖尿病(Hirosumi等人，(2002))和癌症(Adjei(2001))的可能治疗剂。即使具有上面列出的多种药理学作用，JNK抑制剂可用于治疗青光眼也并非显而易见。原因如下(1)上述疾病尚无一种显示与青光眼或前述眼病有关。(2)由于对脑退行性疾病有效的治疗剂并不总是对RGC的青光眼性凋亡死亡或其他眼病提供保护，药物在脑中的有效性并不预示其在眼中的有效性。(3)感染、免疫异常、糖尿病、肥胖或癌症并没有作为青光眼或上述眼病的病因学得到广泛接受。出乎意料的是，本专利技术人发现，非肽类JNK抑制剂SP600125在培养中对谷氨酸诱导的或营养因子剥夺诱导的大鼠视网膜神经元RGC的死亡具有保护作用。本专利技术人还发现该化合物在大鼠中对缺血/再灌注诱导的视神经病变具有保护作用。由于已经将营养因子剥夺、缺血和谷氨酸毒性提议为青光眼和多种眼病的可能机制，这些数据说明，可以将非肽类JNK抑制剂用作治疗或预防青光眼和其他眼病，例如急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜脱离、视网膜破裂或裂孔，以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变的治疗剂。本文所用的“JNK抑制剂”指可以将JNK活性降低为对照值的50％或更低的那些化合物。本领域技术人员可以容易地评价化合物对JNK活性的可能抑制作用。可以通过商业途径获得多种JNK活性测定试剂盒，例如Stratagene目录号205140、Upstate目录号17-166等。希望可用于本专利技术的方法和组合物中的JNK抑制剂的实例包括但不限于SP600125及在专利申请号WO200035906、WO200035909、WO2000本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗青光眼和其他眼病的组合物，所述其他眼病例如急性缺血性视神经病变、黄斑变性、色素性视网膜炎、视网膜脱离、视网膜破裂或裂孔，以及其他缺血性视网膜病变或视神经病变，所述组合物包括有效量的一种或多种ＪｕｎＮ端激酶（ＪＮＫ）抑制剂和可药用载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭玉豪，AF克拉克，
申请(专利权)人：爱尔康公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]