哌罗匹隆经皮给药用的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种含有式（１）所示哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物，其可以抑制代谢产物的生成，并能够持续地维持哌罗匹隆的血药浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物，更详细地说，本专利技术涉及使哌罗匹隆或其可药用酸加成盐经皮性地吸收、通过循环系统被持续地送达中枢组织的全身性经皮给药用药物组合物。
技术介绍
式(1)所示的哌罗匹隆(顺-N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基}丁基}环己烷-1，2-二酰亚胺)的制备方法在专利文献1中已有记载。 哌罗匹隆或其可药用酸加成盐是对多巴胺2(D2)受体以及5-羟色胺2(5-HT2)受体显示很强的结合活性、拮抗地发挥作用的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(SDA)，作为抗精神病药物是有用的。然而，哌罗匹隆在口服给药后由首次通过效应被严重地代谢(非专利文献1、2或3)。此外，已经确认，在主要代谢产物中，式(2)所示的ID-15036在大鼠体内显示了最强的抗5-羟色胺活性，但它的活性仅仅约是哌罗匹隆的1/8，并且在大鼠体内任何一个代谢产物都只显示了微弱的抗多巴胺活性(非专利文献4)。 因此，需要增加哌罗匹隆的口服给药频率。近来，经皮给药作为一种给药途径在医药领域中引起了人们的关注，其原因为人们希望能够比口服和静脉注射给药维持更长时间的血药浓度、延长生物学半衰期，以及可以间断地给药，给药方式简单，还能够避免肝脏的首次通过效应。然而，在将药物用于经皮给药方式时，药物的皮肤渗透性是常见的障碍，而其皮肤渗透性又很大程度上取决于药物的性质。换句话说，已知很多药物由于它们固有的性质而不能制成经皮制剂。已经知道，药物的皮肤渗透性(J)定义如下(非专利文献5)。根据菲克第一定律，表示为J＝A·Cv·K·D/L渗透系数(Kp)表示为Kp＝K·D/L这里A代表经皮制剂的适用面积；Cv代表药物的溶解度；K代表药物在制剂和皮肤之间的分配系数；D代表药物在皮肤中的扩散系数；L代表有效皮肤厚度，由上述两个公式可以将J定义如下J＝A·Cv·Kp(公式1)由于Kp能够通过被Guy等报道为药物性质的分子量和分配系数来进行预测(非专利文献6)，因此单位给药皮肤面积的药物透过量可以如下计算将哌罗匹隆的Kp、Cv(药物的溶解度)和A(1cm2)的预测值代入公式1来计算。通过这种方法计算的单位面积的哌罗匹隆透过量为0.71μg/天/cm2。例如，在制剂适用面积为25cm2的情况下，透过皮肤的哌罗匹隆量将达到18μg/天，而作为经皮制剂所必须的哌罗匹隆透过量却预计至少为120μg/天，因此，难以通过皮肤吸收根据药物性质由上述公式1预测的所需量的哌罗匹隆。换句话说，根据以药物性质为基础的上述预测，认为哌罗匹隆的经皮给药是不可能的。在另一方面，已知坦度螺酮的经皮制剂(例如，专利文献2)作为一个中枢神经系统药的经皮给药用药物组合物，但是所治疗的疾病是身心疾病、神经病中的抑郁症、恐惧，这与哌罗匹隆所治疗的精神分裂症是不同的。专利文献1日本特开昭62-123179号公报专利文献2日本特开平11-228414号公报非专利文献1基础和临床(Basis and Clinic)31，543-568，1997非专利文献2基础和临床(Basis and Clinic)31，737-753，1997非专利文献3基础和临床(Basis and Clinic)31，2113-2157，1997非专利文献4基础和临床(Basis and Clinic)31，893-902，1997非专利文献5药品的开发(Development of Medicine)13，87-133，1989非专利文献6American Journal of Industrial Medicine(美国工业医学杂志)23，711-719，199
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术要解决的课题在于提供一种哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的给药方法，该方法可以抑制代谢产物的生成并能持续地维持血药浓度。本专利技术人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果惊奇地发现尽管在根据哌罗匹隆的性质所进行的预测中，其皮肤渗透性非常低，认为难以进行哌罗匹隆的经皮给药，但含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物能够获得哌罗匹隆的高血药浓度，即，哌罗匹隆能够通过本专利技术的经皮给药用药物组合物透过皮肤；哌罗匹隆的代谢产物的生成可以通过本专利技术的经皮给药用药物组合物显著地减少，并且能够持续地维持血药浓度以持续地显示哌罗匹隆的药效，进而完成了本专利技术。因此，本专利技术提供如下实施方案(1)含有式(1)所示哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物。 (2)上述(1)的经皮给药用药物组合物，其含有盐酸哌罗匹隆。(3)含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐作为有效成分的全身性经皮给药用药物组合物。(4)上述(3)的全身性经皮给药用药物组合物，其含有盐酸哌罗匹隆作为有效成分。(5)上述(3)或(4)的全身性经皮给药用药物组合物，其是胶带剂、贴剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、液体剂或凝胶剂。(6)哌罗匹隆或其可药用酸加成盐在制备上述(3)或(4)的全身性经皮给药用药物组合物中的应用。(7)上述(1)或(2)的经皮给药用药物组合物，其用于治疗精神分裂症。(8)上述(3)、(4)或(5)的全身性经皮给药用药物组合物，其用于治疗精神分裂症。本专利技术可以提供一种含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物，其可以显著地减少代谢产物的生成并能够持续地维持血药浓度。附图说明图1为在将实施例1～8制备的制剂1～8经皮给药后4小时(试验例1)和比较例1的盐酸哌罗匹隆水溶液口服给药后1小时，哌罗匹隆与其主要代谢产物ID-15036在血清中的浓度的曲线。图2为在将实施例1制备的制剂1经皮给药时，哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。图3为在将实施例4制备的制剂4经皮给药时，哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。图4为在将实施例5制备的制剂5经皮给药时，哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。图5为口服给药比较例1的盐酸哌罗匹隆水合物时，哌罗匹隆及其主要代谢产物ID-15036在血中的经时变化曲线。图6为在将实施例15制备的制剂11经皮给药时，哌罗匹隆在血中的经时变化曲线。具体实施例方式哌罗匹隆的可药用酸加成盐例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机酸加成盐，醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐等有机酸加成盐。此外，本专利技术中还含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的水合物或溶剂合物(例如，乙醇溶剂合物)。本专利技术的“含有哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物”的制剂形式包括任何外用剂的常用剂型，如胶带剂、贴剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、液体剂或凝胶剂等，优选胶带剂或贴剂。这些剂型的外用剂可以使用常规的胶粘剂、基质等，利用通常的方法制备。例如，可以按照“经皮应用制剂开发指南”松本光男编辑(1985)、日本专利第2651616号公报、WO96/12465号公报、日本特开平9-278651号公报等中所记载的方法制备。用于胶带剂或贴剂的胶粘剂包括丙烯酸类胶粘剂、橡胶胶粘剂、硅胶粘剂等。丙烯酸类胶粘剂可以举出以(甲基)丙烯酸烷基酯为主要成分的(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有式（１）所示哌罗匹隆或其可药用酸加成盐的经皮给药用药物组合物：　　　　＊＊＊　　（１）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：前田弘雄，大原长夫喜，池田友纪，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]