４－羟基三苯氧胺凝胶制剂制造技术

本发明专利技术涉及含４－羟基三苯氧胺的药物组合物和凝胶，以及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含(4-羟基三苯氧胺)的药物组合物和凝胶，及其使用方法。
技术介绍
化合物4-羟基三苯氧胺(下文称为4-OHT)或者1--1-(4-羟苯基)-2-苯基丁-1-烯构成以抗-雌激素为特征的化合物-三苯氧胺的活性代谢物。由于两个碳原子之间双键的存在，4-羟基三苯氧胺存在两种立体异构形式。根据医学和生化文献，4-羟基三苯氧胺的异构形式通常指顺反异构体。然而，从纯化学观点而言，这种指定是不严谨精确的，因为各双键碳原子不包含相同的化学基团。因此，其更适于将该异构体称为(E)(所谓的顺式)和(Z)(所谓的反式)构型。US 4919937的Mauvais-Jarvis等公开了4-OHT制剂。然而，这些制剂不包含任何渗透增强剂，并特别地设计用于4-OHT和黄体酮联合给药。需要有一种改进的含4-OHT制剂，其对患者来说是易于使用的，具有舒适的顺应性，特别是用于高剂量的释放，允许4-OHT的可重复释放，具有改进的安全曲线和适当的系统效应。还需要有4-OHT局部制剂，其允许所述活性成分有效穿透皮肤。
技术实现思路
本专利技术提供含4-OHT的药物组合物和凝胶，及其使用方法。更具体地，本专利技术提供适于局部和透皮应用的水醇药物组合物，其中所述组合物包含组合物总重0.105-0.950％的4-羟基三苯氧胺。本专利技术的所述组合物单独或者和另一种药物结合使用，可实现非常有效的4-OHT释放。而且本专利技术的所述组合物允许有效的患者顺应性，特别是涉及高剂量时(例如1毫克4-OHT或更多，优选2毫克4-OHT或更多)。本专利技术的所述组合物也表现出适当的系统暴露。因此本专利技术涉及一种药物组合物，其包含4-OHT、至少一种C2-C6醇、至少一种胶凝剂、至少一种渗透增强剂，和水性赋形剂。所述药物组合物可制成各种形式，例如凝胶、溶液、乳膏、洗液、喷雾、油膏、气雾剂。优选地，所述药物组合物是凝胶，并适于局部给药。本专利技术使用的术语“4-OHT”(4-羟基三苯氧胺)指1-[4-2-N-二甲基氨基乙氧基)苯基-1-(4-羟苯基)-2-苯基丁-1-烯。4-OHT囊括(Z)异构体和(E)异构体两者，以及它们的混合物，包括外消旋和非外消旋混合物。所述(Z)异构体是优选的，因其比(E)异构体更具有活性。C2-C6醇是本领域已知的。这些醇包括乙醇、丙醇、异丙醇(丙-2-醇)、n-丙醇(丙-1-醇)、丁醇、丁-1-醇、丁-2-醇、叔-丁醇、戊醇、己醇。乙醇是优选的，因其在与皮肤接触时，可通过快速蒸发有效地帮助4-OHT透过皮肤。胶凝剂是本领域已知的。术语“胶凝剂”通常指一种化合物，可能具有聚合性质，当和特定溶剂，例如水接触时，能形成凝胶。胶凝剂可以增加本专利技术药物组合物的粘度，但是也可以充当增溶剂。胶凝剂的实例包括阴离子聚合物，例如基于丙烯酸的聚合物(包括聚丙烯酸聚合物，例如B.F.Goodrich Specialty Polymers Specialty Polymers和Chemicals Division ofCleveland，Ohio提供的CARBOPOL)；纤维素衍生物，泊洛沙姆和poloxamines，更确切地说，是卡波姆或者基于丙烯酸的聚合物，例如CARBOPOL980或者940、981或者941、1382或者1382、5984、2984、934或者934P(CARBOPOL通常是丙烯酸与烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交联的聚合体)、Pemulen TR1或者TR2、Ultrez、Synthalen CR、等等)；纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、等等，和它们的混合物；泊洛沙姆或者聚乙烯-聚丙烯共聚物，例如Lutrol68或者127级、poloxamines及其他胶凝剂，例如聚氨基葡萄糖、右旋糖酐、果胶，和天然树胶。所有这些胶凝剂可以单独或者组合地用于本专利技术的药物组合物中。在本专利技术中，纤维素，包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和它们的混合物是特别优选的。渗透增强剂也是本领域已知的。“渗透增强剂”通常是已知能促进药物或者有效成分释放透过皮肤的试剂。这些试剂也曾被称为渗透促进剂、助剂、和吸收促进剂。此类试剂包括那些具有不同作用机制的试剂，包括那些具有提高药物溶解度和扩散性功能的试剂，和那些通过改变角质层锁住水分的能力、软化皮肤、提高皮肤的渗透性而改善透皮吸收，作为渗透助剂、或者头发-毛囊开启剂或者临时改变皮肤例如边界层的状态的试剂。本专利技术中所述的渗透增强剂可以是脂肪酸的官能衍生物，其包括脂肪酸的等排修饰体或者脂肪酸的羧基官能团的非-酸式衍生物或者它们的等排修饰体。在一个实施方式中，所述脂肪酸的官能衍生物是不饱和链烷酸，其中-COOH基团被其官能衍生物取代，例如醇、多元醇、酰胺和它们的取代衍生物。术语“脂肪酸”表示具有四(4)到二十四(24)个碳原子的脂肪酸。渗透增强剂的非-限制实例包括C8-C22脂肪酸，例如异硬脂酸、辛酸、和油酸；C8-C22脂肪醇，例如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低级烷基酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、硬脂酸丁酯、和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低级)烷基酯，例如己二酸二异丙酯；C8-22脂肪酸的单酸甘油酯，例如单月桂酸甘油酯；四氢糠醇聚乙二醇乙醚；聚乙二醇、丙二醇；乙二醇醚，包括二甘醇一乙醚；二乙二醇一甲醚；聚环氧乙烷的烷基芳基醚；聚环氧乙烷一甲基醚；聚环氧乙烷二甲醚；二甲亚砜；丙三醇；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；吡咯烷酮和N-吡咯烷酮；萜烯；醇酸；尿素；精油；和它们的混合物。优选实例包括十四烷酸异丙酯。所有的渗透增强剂既可以单独使用也可以组合使用，例如两种或者三种不同的渗透增强剂组合。水性赋形剂是本领域已知的。根据本专利技术的另一个方面，除水以外，所述水性赋形剂包括对调节pH有用的成分，例如至少一种缓冲剂。缓冲剂，特别是药学上可接受的缓冲剂是本领域已知的。在一个方面，所述水性赋形剂包括至少一种缓冲剂，优选自柠檬酸盐缓冲剂，例如柠檬酸钠和/或柠檬酸钾；三羟甲基氨基甲烷缓冲剂，例如三羟甲基氨基甲烷顺丁烯二酸；磷酸盐缓冲剂，包括Sorensen型缓冲剂，二碱或一元磷酸盐，磷酸氢二钠或者磷酸二氢钠。另一方面，本专利技术的药物组合物还包括碱。有利地，所述碱优选为药学上可接受的，并优选自三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨基甲基丙醇或者氨基丁三醇，和它们的混合物。当所述药物组合物的pH对透皮给药不是最适宜时，例如，当所述胶凝剂包括至少一种基于丙烯酸的聚合物时，所述碱有助于中和所述药物组合物，用于局部涂敷于人皮肤上。此外，在电荷中和和聚合物盐的形成期间，所述碱(中和剂)容许该聚合物链的最佳溶胀。特别是当所述胶凝剂包括基于丙烯酸的聚合物时，所述碱优选包括三乙醇胺。其也可使根据本专利技术的药物组合物达到最佳粘度。技术人员将了解如何在所述组合物中选择适合量的所述碱，特别是关于其中存在的所述胶凝剂的性质，以及该组合物的醇含量，以达到该组合物所需的最终pH。例如，含有卡波姆和/或如果有高的醇含量时，可以使用氨基丁三醇和/或NaOH作为碱，选择其含量以达到该组合物所需的最终pH。所述碱/胶凝剂的比率优选为10∶1本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包括：－０．１０５－０．９５０％的４－羟基三苯氧胺，－５０－７５％的至少一种Ｃ２－Ｃ６醇，－０．１－５．０％的至少一种胶凝剂，－０．１－５．０％的至少一种渗透增强剂，－２０－５０％的水性赋形剂，其中百分比（％）为相对于所述组合物重量的重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱丽马西尼埃泰夫，
申请(专利权)人：法国法杏大药厂，
类型：发明
国别省市：FR[法国]