用于治疗脂肪团的药物组合物制造技术

本申请公开了用于局部施用或用于中胚层疗法的含有ＰＤＥ３抑制剂作为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗脂肪团中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于脂肪团(cellulite)的局部治疗或中胚层治疗(mesotherapeutic treatment)的药物制剂，其含有作为活性成分的PDE3抑制剂，可选地以及其他具有抗脂肪团活性的物质。
技术介绍
脂肪团或“水肿-纤维硬化脂膜病”(oedematous-fibroscleroticpanniculopathy)是一种影响皮下组织——位于真皮以下、主要为脂肪性质的组织——的病症。脂肪团几乎只影响妇女，大约80-85％的成年女性人群患此病。皮下脂肪组织占妇女体重的25％，并行使3个基本功能a)其提供物理和机械保护；b)其释放涉及于脂质代谢的脂质和蛋白质；和c)其行使内分泌和旁分泌作用。就统计学而言，该缺陷影响到大多数白人妇女。在其他人种的妇女中该问题则少见得多。最易患该病症的是“地中海”妇女，一般是由于其雌激素供应更为丰富的缘故。甚至苗条的妇女也往往呈现更明显的大腿脂肪堆积。一些因素具有不利影响，引起影响到脂肪物质微循环的局部变化。最终，这导致组织血管系统的解剖学和功能学障碍，产生影响皮下组织和紧邻其上的层即真皮的问题。脂肪团由脂肪组织微循环的退化、以及随后其最重要的代谢功能的改变引起。这一组织退化的可见后果是脂肪细胞的体积增加、细胞间隙的流体滞留和流体停滞。脂肪团可能具有遗传(家族性易患病倾向性)、体质、激素和血管方面的原因，经常被以下所加重久坐生活方式、压力、肝病、不良饮食、肠道病症或以显著流体滞留为特征的病症。激素失衡(影响卵巢、垂体和甲状腺激素)是脂肪团发生的原因；由于雌激素的作用及其对微循环的影响，妇女易患此病症、尤其是处于青春期、妊娠期和绝经前期阶段的妇女，此时卵巢激素的活性位于峰值。对脂肪团的易感性因此主要是基于激素而非遗传的因素。皮下结缔组织的结构特征具有明显的两性差别，这使妇女易生成真皮脂肪团特征性的脂肪组织不规则突出。已提出女性与男性相比皮下脂肪组织抗脂肪分解活性(α2-肾上腺素能依赖性受体)占优势，可促进大腿脂肪沉积增加，因此出现脂肪团(Rosenbaum等，Plastic and ReconstructiveSurgery，101(7)1934-1939，1998)。此外，源于臀部、髋部或大腿部位的脂肪细胞对儿茶酚胺的脂肪分解响应低于源于内脏脂肪组织的脂肪细胞对儿茶酚胺的响应(Lafontan和Berlan，TIPS，24276-283，2003)，这使得脂肪组织倾向于在这些部位聚集。目前，脂肪团通常如下治疗-物理疗法除了按摩技术外，目前广泛使用如电子脂肪分解以及更近期的激光疗法、离子电泳、超声疗法和臭氧疗法等技术；不过，这些技术均不能从根本上解决问题。-膳食添加物市场上有众多膳食添加物(无机盐、尤其是钾、维生素、“燃脂剂”或利尿植物提取物、肠调节剂和生物类黄酮)，声称可增加代谢、改善循环、保护细胞免于损伤并减少脂肪吸收；但是没有有效的临床试验已知可支持这些膳食添加物治疗脂肪团的功效。-药理学活性产品根据公布于European J.of Dermatology(10(8)596-603，2000的一项研究，在被分析的32种用于脂肪团的产品中，最常见的活性成分是咖啡因，其出现于14种医药产品中。其他广泛使用的化合物是a)氨茶碱，由于其增加cAMP和脂解作用的能力；关于其抗脂肪团活性的有利和不利发现均已发表。b)左甲状腺素，其利用甲状腺激素增加代谢的能力。鉴于左甲状腺素的高剂量，可能发生全身性吸收，随后产生心脏刺激效应并干扰甲状腺，这对甲状腺机能亢进患者尤其有害。c)七叶皂苷，由于其血管保护性类肝素能力。-中胚层疗法(mesotherapy)这一技术涉及将通常以全身途径施用的药物局部皮内注射。该方法允许少量的产品直接注射入脂肪团部位；该技术因此是非全身性的并且不非常具有侵犯性。使用中胚层疗法可以获得长期治疗效果，因为药物在皮肤水平的吸收较慢。目前用于脂肪团治疗的中胚层疗法中使用的化合物是辅酶A、磷脂酰胆碱、氨茶碱、七叶皂苷和顺势疗法(homeopathic)产品。脂肪细胞是一种大小容易变化的细胞脂肪生成则体积增大，脂肪分解则体积减小。脂肪生成由LPL(脂蛋白脂酶)引起临近毛细管的脂肪细胞合成并释放LPL，其水解存在于极低密度脂蛋白(VLDL)和kilomicron中的甘油三酯(TG)。甘油和脂肪酸被释放出来，被脂肪细胞捕获，并被酯化成甘油三酯。脂肪分解由激素敏感性脂肪酶(HSL)引起该酶水解脂肪细胞中的TG为游离脂肪酸和甘油。活性酶被cAMP依赖性蛋白激酶A磷酸化。cAMP合成依赖于两种相反的酶系统d)腺苷酸环化酶，其将ATP转化为cAMP。它被α2-肾上腺素能受体负性调节，被β肾上腺素能受体正性调节。e)磷酸二酯酶，其将cAMP分解为对HSL为惰性的AMP。该活性受咖啡因、茶碱和氨茶碱的抑制。此外，脂肪细胞分泌多种因子，如瘦素(leptin)(饱感因子(satietyfactor))、血管生成因子(血管紧张素原)、前列腺素PGE2(抗脂肪分解性质)和PGI2(细胞分化)、溶血磷脂酸(细胞增殖)和类固醇。治疗策略脂肪团治疗的药理学基础的发展已经经历了一系列阶段。在八十年代，使用黄嘌呤(咖啡因)抑制磷酸二酯酶(PDE)。在九十年代，寻求具有排水和抗水肿活性的植物提取物(类黄酮和皂苷类(saponosides))以改善静脉淋巴功能不足(venolymphatic insufficiency)来解决此问题。更近期，已经尝试以细胞外基质和降解酶组分重建结缔组织。但是，最有希望的治疗方法看来是设计用于增加脂肪细胞代谢和脂肪分解的一种方法。脂肪分解由以下引发a)β-肾上腺素能受体刺激；b)腺苷或α2-肾上腺素能受体抑制；c)磷酸二酯酶抑制。已有一系列临床实验评价了局部应用β-肾上腺素能刺激剂(异丙肾上腺素(isoprenalin))、α2-肾上腺素能拮抗剂(育亨宾)和磷酸二酯酶抑制剂(氨茶碱)的效果。结果表明通过药理学方法而不用节食或锻炼，可以获得局部脂肪减少(Greenway等，Obes res，3561S-568S，1995)。刺激β-肾上腺素能受体可增加脂肪细胞中的cAMP浓度，因此刺激脂肪分解。另一种增加cAMP的方法是通过抑制磷酸二酯酶而防止其降解。最常见的PDE抑制剂(咖啡因、茶碱和氨茶碱)并不令人满意，因为它们的特异性低并且局部吸收能力差。PDE3、尤其是PDE3B存在于人脂肪细胞中；因此似乎有必要选择性地抑制这些酶的亚型以获得限定于脂肪组织内的效果。关于该主题提交的专利EP692250是关于黄酮改善微循环的用途，GB1588501、FR2797765、EP1261310和EP1259221涉及黄嘌呤活化脂酶的化妆品用途。由以上给出的信息可见，脂肪分解活性对于脂肪团的治疗是必须而非足够的。迄今已经使用的治疗方法常常使用磷酸二酯酶抑制剂如黄嘌呤，还没有被证实是完全令人满意的，因此特别需要新的、有效的用于这种多因素、皮下脂肪形态改变的治疗方法。在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，(2003)，13，3983-3987中描述了一组作为选择性PDE3B抑制剂、潜在可用于治疗肥胖的芳基二氢哒嗪酮类和芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于局部施用的药物组合物，其含有ＰＤＥ３抑制剂作为活性成分，用于治疗脂肪团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IT 2004-12-14 MI2004A002371;IT 2005-9-20 MI2005A001.用于局部施用的药物组合物，其含有PDE3抑制剂作为活性成分，用于治疗脂肪团。2.权利要求1所要求的药物组合物，其含有PDE3B同种型抑制剂作为活性成分。3.权利要求1-2所要求的组合物，其中所述抑制剂选自下组阿那格雷、西洛他唑、匹莫苯、米力农、氨力农、olprinone、依诺昔酮、环己喹酰胺、维司力农和曲喹嗪。4.权利要求3所要求的组合物，其中所述抑制剂为米力农、环己喹酰胺或曲喹嗪。5.权利要求1-2所要求的组合物，其中所述抑制剂选自下组a)6-[4-(2-苄基-3-氧代-环己-1-烯基氨基)-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-2-H-哒嗪-3-酮；b)3-{2-[4-(4，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1-H-吡唑-3-基)-2，3-二氟-苯基氨基]-6-氧代-环己-1-烯基甲基}-苄腈；c)5-{4-[2-(2，6-二氯-苄基)-3-氧代-环己-1-烯基氨基]-2-氟-苯基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；d)5-[4-(2-苄基-3-氧代-环己-1-烯基氨基)-苯基]-4，4-二甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；e)5-{4-[2-(3-硝基-苄基)-3-氧代-环己-1-烯基氨基]-2-氟-苯基}-4，4-二甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；f)6-[4-(2-苄基-3-氧代-环己-1-烯基氨基)-2-氟-苯基]-5-甲基-4，5-二氢-2-H-哒嗪-3-酮。6.权利要求1-5所要求的组合物，其为凝胶、喷雾凝胶、乳膏、非油性乳膏、油性-非油性制剂、软膏或贴膏的形式。7.权利要求1-5所要求的组合物，其为适于局部皮内注射或中胚层疗法的形式。8.权利要求7所要求的组合物，其为注射溶液的形式。9.权利要求1-8所要求的组合物，其中活性成分的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M兰迪尼，S朱利亚尼，A焦利蒂，
申请(专利权)人：曼纳里尼里切尔凯有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]