盐酸锥双净鼻用凝胶喷雾剂及其制备药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂，其包含治疗有效量的盐酸锥双净和凝胶基质，与该盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂在制备抗锥虫病的药物中的应用。本发明专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂在体外呈液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，喷入鼻腔，能均匀分散在鼻黏膜表面，并与鼻黏液互相扩散形成凝胶，在鼻腔停留时间较长，不易流失，可将药物直接输入脑内，使盐酸锥双净具有脑选择性，脑脊液生物利用度为静脉给药的２～５倍，且具有局部刺激性小、毒性低、生物相容性好等特点。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种鼻用凝胶喷雾剂，尤其涉及一种盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂及其应用。
技术介绍
盐酸锥双净(trybizine hydrochloride，T-46)是一种具有抗疟和抗锥虫作用的三嗪化合物衍生物，化学名为O，O’-双-(4，6-二氨基-1，2-二氢-2，2-四亚甲基-1，3，5-三嗪-1-基)-1，6-己二醇二盐酸盐，或O，O’-双-(7，9-二氨基-6，8，10-三氮杂螺[4.5]癸-7，9-二烯-6-基)-1，6-己二醇二盐酸盐，现命名为盐酸锥双净(trybizine hydroch loride)，化学名10，10’-[1，6-Hexanediylbis(oxy)]bis(6，8，10-triazaspiro[4.5]deca-6，8-diene-7，9-diamine)dihydrochloride，结构式如下 该盐酸锥双净是本申请人率先研制成功的新型抗锥虫药，中国专利CN93112460.3公开了其制备方法和应用。文献(周伟澄，张秀平.抗锥虫创新药盐酸锥双净的研究开发，中国医药工业杂志，2000，31(1)22-25.)报道了盐酸锥双净的药效学、毒理学、药代动力学、杀虫机理、对牛的临床疗效和发展前景。并且人们已证明盐酸锥双净对伊氏锥虫病牛具有良好的疗效，其最大特点是一次注射即可见效，不需重复给药。而且体内外药效学证明该盐酸锥双净对引起人锥虫病的罗德西亚锥虫和冈比亚锥虫有良好的疗效。但目前仅有盐酸锥双净兽用注射剂，这种兽用注射剂用于小鼠、猴子和骆驼后，动物脑内药物浓度偏低，达不到完全治愈全身锥虫病的效果。而体内药效学也表明盐酸锥双净不能治愈中枢神经系统(CNS)感染的小鼠。这可能是该药亲水性强，难透过血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的缘故。而人锥虫病的后期，锥虫会侵入脑组织，引起弥漫性脑损伤。因此，盐酸锥双净不能透过血脑屏障成为开发人用药的巨大障碍。而目前还没有盐酸锥双净的人用制剂。因此，迫切需要开发一种盐酸锥双净人用制剂，使其通过血脑屏障，达到全身治疗锥虫病的目的；并且其能方便使用，提高病人用药的依从性。如何使盐酸锥双净经鼻给药能够真正适用于生物体，使剂型能够适合鼻腔给药的问题没有得到解决，例如盐酸锥双净和各种辅料的合用及其配比问题，而且制剂含有月桂氮卓酮、二甲基-β-环糊精、薄荷脑、冰片等渗透促进剂，其本身对鼻黏膜和纤毛有较大毒性等，这些问题使盐酸锥双净经鼻给药并不能真正适于实用。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的之一是提供一种盐酸锥双净鼻用凝胶喷雾剂，其包含治疗有效量的盐酸锥双净和凝胶基质。在本专利技术的鼻用凝胶喷雾剂中，所述的盐酸椎双净的含量较佳地为0.05～3％，更佳地为0.05～2％，最佳地为0.2～1％；所述的凝胶基质包含成胶剂和水，所述的成胶剂的含量较佳地为0.1～30％，更佳地为1～20％，水为余量，以上含量均指占整个所述的鼻用凝胶喷雾剂的重量百分比。本专利技术的鼻用凝胶喷雾剂还可以包含用量不超过1％(优选不超过0.2％)的防腐剂、用量不超过10％(优选不超过5％)的等渗调节剂和/或用量为调节鼻用凝胶喷雾剂pH为4～9的pH调节剂，较佳地调节凝胶喷雾剂pH为5～8，更佳地6～7，以降低酸碱对鼻腔的刺激。所述的防腐剂可以使用现有技术中的各种防腐剂，较佳地选自甘油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米酚、苄乙铵、氯化十六烷基吡啶、溴烷铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉叶油、紫苏油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、邻苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸钠、邻羟基苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和尼泊金丁酯中的一种或多种。所述的等渗调节剂可以选自NaCl、KCl、葡萄糖和/或甘露醇。所述的pH调节剂可以使用各种无机酸和/或碱、有机酸和/或碱，较佳地选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、马来酸、乳酸、酒石酸、硼酸、硼酸钠、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、谷氨酸钠和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。所述的成胶剂可以使用各种成胶剂，较佳地是结冷胶(gellan gum)为Gelrite、卡波姆(Carbopol)和/或泊洛沙姆(poloxamer)；卡波姆选自卡波姆1342、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940和/或卡波姆974P，优选卡波姆934、卡波姆940和/或卡波姆974P；泊洛沙姆选自泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188，优选泊洛沙姆407。当然，本专利技术的鼻用凝胶喷雾剂还可以包含其它常用的添加剂，如香味剂、色素或润滑剂等。本专利技术的目的之二是提供本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂在制备抗锥虫病的药物中的应用。所述的锥虫包括罗德西亚锥虫、冈比亚锥虫和/或伊氏锥虫等锥虫，优选罗德西亚锥虫和冈比亚锥虫。本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂是以盐酸椎双净为活性成分，并将成胶剂、防腐剂、等渗调节剂溶解于水，用pH调节剂调节pH为4～9，加水定容制成的本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂，工业上还可以将其灌装，安装喷雾泵。本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂适用于用于预防和治疗锥虫病，尤其是对引起人锥虫病的罗德西亚锥虫和冈比亚锥虫的预防和/或治疗。本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂在体外呈液体状态，喷入鼻腔，能均匀分散在鼻黏膜表面，并与鼻腔中的鼻黏液互相扩散在嗅黏膜上形成凝胶，在鼻腔停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，经嗅黏膜向脑部给药，将药物直接输入脑内，使盐酸锥双净具有脑选择性，脑脊液生物利用度为静脉给药的2～5倍。由于其在脑脊液中的浓度较高，从而可以治疗/预防人或动物体全身性锥虫病，尤其是脑部锥虫感染病。本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂剂量容易准确控制，使用方便，且局部刺激性小，毒性低，生物相容性好并且疗效果好等特点。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。实施例1～10表1本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂的组分 T-46(g)盐酸锥双净；PEG聚乙二醇；实施例1～18的组分用注射用水补足至1000mL。本专利技术的结冷角商品名为Gelrite，购于上海众伟生化有限公司。实施例1～4、18的制法①取处方量的等渗调节剂、成胶剂和防腐剂于850mL的注射用水中，在90℃水浴中加热使完全溶解。②盐酸锥双净分别用[30ml 0.1mol/L(实施例1)、50mL 0.1mol/L(实施例2)、100mL 0.1mol/L(实施例3)、100mL 0.2mol/L(实施例4)、30ml 0.1mol/L(实施例18)]盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。③实施例1和18用30％乙醇胺、实施例2～4用30％三羟甲基氨基甲烷调节pH至表1中所需pH，加注射用水至总量1000mL，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得本专利技术的盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂。实施例5～16的制法①取注射用水680ml(但实施例11～16分别用900ml、850ml、900ml、900ml、850ml、850ml)，加入防腐剂和等渗调节剂(有其它组分的实施例，此时并加入其它组本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂，其包含治疗有效量的盐酸锥双净和凝胶基质。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸椎双净鼻用凝胶喷雾剂，其包含治疗有效量的盐酸锥双净和凝胶基质。2.根据权利要求1所述的鼻用凝胶喷雾剂，其特征在于，所述的盐酸椎双净的含量为0.05～3％；所述的凝胶基质包含成胶剂和水，所述的成胶剂的含量为0.1～30％，水为余量，以上含量均指占整个所述的鼻用凝胶喷雾剂的重量百分比。3.根据权利要求2所述的鼻用凝胶喷雾剂，其特征在于，其还包含用量不超过1％的防腐剂、用量不超过10％的等渗调节剂和/或用量为调节鼻用凝胶喷雾剂pH至4～9的pH调节剂。4.根据权利要求3所述的鼻用凝胶喷雾剂，其特征在于，所述的防腐剂选自甘油、苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米酚、苄乙铵、氯化十六烷基吡啶、溴烷铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉叶油、紫苏油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、邻苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸钠、邻羟基苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓通，陶涛，相小强，周伟澄，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]