水醇凝胶的制药用途制造技术

本发明专利技术涉及治疗、预防或减小需要它们的雌性哺乳动物发展为睾酮缺乏症，或者与睾酮缺乏症关联或相关的症状的危险的方法、试剂盒、联合物和组合物。本发明专利技术还涉及一种将睾酮合成途径中的一种类固醇，例如睾酮，应用于需要它们的哺乳动物的方法。另外，这些方法、试剂盒、联合物和组合物可与其它在治疗、预防或减小发展为睾酮缺乏症危险上有效的药剂联合应用。这些方法、试剂盒、联合物和组合物也可与一种药理学有效量的雌激素，例如雌二醇联合应用。而且，这些方法、试剂盒、联合物和组合物可与药理学有效量的提高哺乳动物血清睾酮水平的另一种类固醇或药剂，例如甲基睾酮联合应用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及应用一种水醇凝胶制剂，透皮传送有效量的睾酮的方法、试剂盒、联合物和组合物。相关技术的描述睾酮透皮制剂是一种有效的传送系统，它可使性腺机能减退男性的血清睾酮水平正常，防止出现临床症状，并对雄性激素不足的男性具有长期作用。可利用的睾酮透皮制剂包括，例如TESTODERM、TESTODERMTTS和ANDRODERM。也可获得其它制剂的睾酮，这些制剂包括可注射的那些制剂，例如DEPO-TESTOSTERONE(γ-环戊丙酸睾丸甾酮)和DELATESTRYL BTG(庚酸睾丸甾酮)，或者为一种凝胶，例如伊利诺州Deerfield的Unimed Pharmaceuticals，Inc.销售的ANDROGEL，该公司是本申请的受让人。在男性中，将透皮贴剂应用于阴囊皮肤或身体的其它部位。最近，一种1％睾酮凝胶已获批准应用于男性，而且其剂量具有灵活性，皮肤刺激性极小。这种凝胶的商品名称为ANDROGEL。但是，在美国所有目前可获得的睾酮透皮产品均被特别禁忌在妇女中应用。而且，目前在妇女中可应用的雄激素治疗形式，例如口服甲基睾酮、睾酮酯肌内注射液或皮下睾酮植入物均不能使再生睾酮血清水平达到与每日基础水平一致。A.妇女的睾酮生理学50多年前已证实成年妇女雄性征类固醇在尿中的排泄。从那时起，生理学家和临床医师对人类女性睾酮和其它内源性雄性征激素的来源和生物学功能进行了研究，例如参见，Geist S.H.，人类女性中的雄激素治疗，Clin.Endocrinol.1941；1154-161。现在已知女性的卵巢和肾上腺均分泌雄激素。每个来源各分泌50％(直接和通过前体)(参见，例如，Abraham G.E.，月经周期中卵巢和肾上腺对外周雄激素的贡献，J.Clin.Endocrinol.Metab.1974；39340-346)，达300μg左右的睾酮，这是健康″周期″女性每天所产生的(参见，例如，Southren A.L.，et al.，对影响男性睾酮代谢清除率的因素的进一步研究，J.Clin.Endocrinol.Metab.1968；281105-1112)。在对过量雄激素产生的不良反应进行详细描述的同时，这些不良反应发生于多囊卵巢综合征和某些产生雄激素的肿瘤(参见，例如，Lobo R.A.，第20章不孕症、避孕和生殖内分泌学中的雄激素过量.第三版.DR Mishell，V.Davajan and R.Lobo，主编.Blackwell Scientific Publications，Boston.pp 422-446，1991)，妇女中雄激素正常的生理作用却较少受到重视。如动物研究、男性生理学和雄激素水平低下妇女的症状中所推测的那样，正常女性雄激素的主要生理作用包括，但不限于，对肌肉、皮肤、毛发和骨骼的合成代谢作用；对红细胞生成的刺激作用；对免疫功能的调节作用；以及对情绪、健康和性功能的心理学作用。另外，内源性雄激素对阴毛的发育是重要的，并且认为它可调节雌激素和孕激素对多种生殖靶组织的作用。还相信雄激素在调节泪腺的分泌功能上起重要的作用。50％循环睾酮源自促黄体生成素控制下的卵巢膜细胞的直接分泌。另一半源自肾上腺雄激素前体脱氢表雄甾酮、雄甾烯二酮和硫酸脱氢表雄甾酮的外周转化。睾酮也可转化为二氢睾酮或雌二醇。因此，睾酮既充当一种激素，也充当一种前激素。在血液中循环的睾酮98％与蛋白结合。在女性中，这种结合的66％左右是与高亲和力性激素结合球蛋白结合。剩余34％与白蛋白微弱地结合。因此，大多数睾酮的测定可在临床实验室进行。在此应用的术语“游离”睾酮指血液中没有与蛋白结合的睾酮。在此应用的术语“总睾酮”或“睾酮”指游离睾酮加结合蛋白的睾酮。在此应用的术语“生物可应用的睾酮”指非性激素结合球蛋白结合睾酮，并包括与白蛋白弱结合的睾酮。这些与性激素结合球蛋白最紧密结合的类固醇的亲和力顺序是二氢睾酮＞睾酮＞雄甾烯二酮＞雌激素。性激素结合球蛋白与二氢睾酮弱结合，而不是硫酸二氢睾酮。表1显示正常女性绝经前粗略估计的激素水平。表1正常女性绝经前的激素水平 但是，对是什么造成女性“睾酮缺乏”仍没有一致的认识，因为在历史上还不可能开发出可测量这样低激素水平的测定方法。尤其是测量游离或生物可利用睾酮水平时更是明显。所以，目前可利用的实验室评价，包括总的、游离和生物可利用血清睾酮水平的测定，仍没有广泛地应用于确定雄激素低下的女性。B.女性中雄激素的应用与其它激素缺乏相比，临床上已极大地忽视了女性的睾酮缺乏的实际存在。然而，仍存在十分明确的患者人群，这些患者的雄激素产量明显不足，并且已对其相关的症状学进行了描述，这些人群包括，例如卵巢切除/子宫切除的年轻女性，接受雌激素替代治疗的绝经后的女性，口服避孕药的女性，肾上腺机能不全的女性，皮质类固醇引起的肾上腺抑制的女性，以及艾滋病病毒阳性的女性。尽管正常女性和睾酮缺乏女性应用睾酮均具有明显的益处，但几乎所有的供人使用的睾酮传送制剂都是为性腺机能低下的男性设计的，他们与睾酮缺乏的女性相比需要相当大量的睾酮。结果，这些制剂和装置不适于需要低剂量睾酮的女性。例如，睾酮酯的肌肉注射液是男性雄激素替代的常用剂型，但它对于女性是不适用的，因为在注射后的前2-3天睾酮水平明显升高。而且，应用这种睾酮后许多女性报告痤疮增多和偶发的阴蒂增大。接受注射治疗的患者经常抱怨用药过程痛苦，并可引起局部皮肤反应。因为已经显示出增加睾酮浓度可改变性行为和性欲，研究者已经研究了将睾酮传送给男性的方法。这些方法包括肌肉注射(43％)、口服替代(24％)、小丸植入物(23％)和透皮贴剂(10％)。这些方法的总结见表2。 但是，目前可用于女性的睾酮替代产品没有一个在美国获准用于此处所述的女性睾酮缺乏的慢性治疗。另外，现在可口服应用的甲基睾酮产品不再被推荐为男性性腺机能低下的睾酮替代方法，例如参见，GoorenLJ.G.和Polderman K.H.，雄激素的安全性。睾酮作用、不足、替代。E.Nieschlag和HM.Behre主编，Springer-Verlag，Heidelberg，p.136(1990)。制备的长效可注射的睾酮酯，诸如庚酸酯或γ-环戊丙酸酯，是用于男性大剂量给药的(例如200-300 mg)，并且产生超生理激素水平，甚至当以较低的剂量应用于女性时(例如50-100mg)也出现此情况(例如参见，Sherwin B.B.和Gelfand M.M.，外科性绝经中雌激素和/或雄激素胃肠外给药的特异性症状反应，Am.J.Obstet.Gynecol.1985；151153-160)。以前曾试验性地应用过睾酮植入物，它在女性中也可产生超生理激素水平，例如参见Burger H.G.等，使用雌二醇-睾酮植入物控制持续绝经症状临床、脂质和激素结果，Maturitas 1984；6351-358。与这些产品相关的超生理雄激素水平已经在某些患者中产生了男性化副作用，例如参见Burger H.iG.等，(1984)。例如也可参见，Sherwin B.B，和Gelfand M.M.，(1985)。例如也可参见Urman B.等，与雄激素-雌激素联合替代治疗相关的血清睾酮增高、多毛症和男性化，Obstet.Gyn本文档来自技高网...

【技术保护点】
水醇凝胶制备用于治疗、预防或减少有此需要的雌性哺乳动物发展为睾酮缺乏症风险的药物中的用途，所述水醇凝胶包括睾酮、乙醇、十四酸异丙酯、增稠剂和水，其中所述增稠剂是聚丙烯酸或羧甲基纤维素。

【技术特征摘要】
US 2000-8-30 09/651,1777;US 2000-11-1 09/703,753;U1.水醇凝胶制备用于治疗、预防或减少有此需要的雌性哺乳动物发展为睾酮缺乏症风险的药物中的用途，所述水醇凝胶包括睾酮、乙醇、十四酸异丙酯、...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE达德利，
申请(专利权)人：尤尼麦德制药公司，贝赞依实验室国际两合公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]