盐酸加巴喷丁及其中间体的制备方法技术

一种盐酸加巴喷丁及其中间体的制备方法，包括将１，１－环己基二乙酸和尿素反应，生成加巴喷丁中间体３，３－五亚甲基戊二酰亚胺，该反应原料易得、成本低、操作简单、程序易控，有利于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗癫痫药。
技术介绍
现有技术中涉及加巴喷丁合成方法的文献很多，如U.S.Pat.Nos.5,132,451，5,095,148，5,068,413，这些专利方法中均包括含氰的中间体，将其氢化需要特别的、严格的条件，因而不适应于工业化大生产。美国专利申请20040063997中，“用乙酸酐和醋酸铵的混合物与1，1-环己基二乙酸反应。反应物质加热到160-170℃，8小时。用蒸馏法除去反应中生成的醋酸。冷却至90-110℃，加入水和仲丁醇。然后，进一步冷却至室温，用30％氨水调至ph约为9，过滤得3，3-五亚甲基戊二酰胺。3，3-五亚甲基戊二酰胺和水及30％NaOH溶液，一起加热至50～80℃约2小时，直至完全溶解3，3-五亚甲基戊二酰胺。将溶解后产物倒入NaOH/NaClO混合物中(由NaClO15％和NaOH30％组成，保持温度于0-30℃之间)。室温静置约3小时后，再将该液体倒入32％盐酸中。过量的氯通过用亚硫酸氢钠水溶液处理而分解，然后于40-60.℃搅拌若干小时。再冷却至0℃左右，过滤固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到加巴喷丁盐酸盐。”美国专利申请20040063997用乙酸酐和醋酸铵的混合物与1，1-环己基二乙酸反应，不但反应时间长，而且反应过程中产生大量醋酸，因此不得不增加用蒸馏法除去反应中生成的醋酸的步骤，而且蒸馏需要经过二步冷却，并需要再加氨水中和。第一次冷却后加入水和仲丁醇，然后进一步冷却至室温，用30％氨水调至ph约为9。另外，该美国申请在得到加巴喷丁盐酸盐的步骤中，将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶解后产物倒入NaOH/NaClO混合物中，室温静置约3小时后，再将该液体倒入32％盐酸中。这一步骤中产生过量的氯，再用亚硫酸氢钠水溶液使过量的氯分解，然后于40-60.℃搅拌若干小时，以除去氯气。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是研发一种，力求原料易得，成本低廉，操作简单，程序易于控制，更有利于工业化大规模的生产使用。盐酸加巴喷丁中间体3，3-五亚甲基戊二酰胺的制备方法中，通过筛选反应原料或试剂，不生成大量醋酸，以减少后续蒸馏醋酸、二次冷却以及加氨水中和的步骤。在加巴喷丁与盐酸成盐一步，通过改进调控操作，尽量减少过量氯的产生。一种盐酸加巴喷丁的制备方法，其特征在于包括如下步骤a)将1，1-环己基二乙酸和尿素反应，生成3，3-五亚甲基戊二酰胺；b)将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于氢氧化钾和/或氢氧化钠配的水溶液中，先加入次氯酸钠水溶液，再加入氢氧化钾和/或氢氧化钠水溶液；然后用盐酸中和至pH 1-2，得到盐酸加巴喷丁。较优选的盐酸加巴喷丁制备方法中，步骤a)按重量份计取203～20份的1，1-环己基二乙酸和尿素反应，反应温度为140～200℃，反应时间为1-3小时；生成的3，3-五亚甲基戊二酰亚胺可用C1-C5的直链或支链醇和水混合溶液重结晶；较优选的盐酸加巴喷丁制备方法中，按重量份计取20∶6～12份的1，1-环己基二乙酸和尿素反应，反应温度为150～180C，反应时间为2小时；3，3-五亚甲基戊二酰胺重结晶用的C1-C5的直链或支链醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，C1-C5的直链或支链醇和水的比例为按体积比1-2∶2-1；更优选的盐酸加巴喷丁制备方法中，1，1-环己基二乙酸和尿素按重量份计为20∶10份，反应温度为150℃，反应2小时后，冷却至室温，直接加入乙醇和水按体积比1∶1的溶液，加热回流，用活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤，干燥得精制的3，3-五亚甲基戊二酰胺。所述盐酸加巴喷丁的制备方法，其中步骤b)将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于15-25％氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液中，3，3-五亚甲基戊二酰胺与氢氧化钾或氢氧化钠的比例按重量份计为18∶5-25份；室温放置20～30小时后，加入到预先冷却至0～5℃的次氯酸钠溶液中，在0℃条件下，再加入35-45％氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。优选将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于20％氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液中，3，3-五亚甲基戊二酰胺与氢氧化钾或氢氧化钠的比例按重量份计为18∶10-15份；室温放置22～26小时后，加入到预先冷却至0℃的5-15％的次氯酸钠水溶液中，搅拌10-20分钟，在0℃条件下，再加入40％氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，搅拌25-40分钟。较优选是将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于20％氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液中，3，3-五亚甲基戊二酰胺与氢氧化钾或氢氧化钠的比例按重量份计为18∶11份；室温放置24小时后，冷却到0℃，加入到预先冷却至0℃的8-12％的次氯酸钠溶液中，搅拌15分钟，在0℃条件下，再加入40％氢氧化钾或氢氧化钠水溶液后，搅拌30分钟后，升温至30-80℃，搅拌1-5小时，然后用30-40％盐酸中和至pH1-2，过滤，干燥得到盐酸加巴喷丁。更优选的方法是将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于20％氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液中，室温放置24小时后，冷却到0-5℃，加入到预先冷却至0℃的10％的次氯酸钠溶液中，搅拌15分钟，在0℃条件下，再加入40％氢氧化钾或氢氧化钠水溶液后，搅拌30分钟后，升温至至45～50℃，搅拌2小时，然后用36～38％盐酸中和至pH1-2，过滤，干燥得到盐酸加巴喷丁，可用异丙醇重结晶。本专利技术的一种盐酸加巴喷丁中间体3，3-五亚甲基戊二酰胺的制备方法，包括如下步骤将1，1-环己基二乙酸和尿素反应，生成3，3-五亚甲基戊二酰胺。该方法优选将按重量份计取20∶3～20份的1，1-环己基二乙酸和尿素反应，反应温度为150～180℃，反应时间为2小时。下面是对本专利技术制备方法的详细描述。一、3，3-五亚甲基戊二酰胺的制备 将按重量份计20∶3～20份(优选为20∶6～12份)的1，1-环己基二乙酸和尿素混合，加热至140～200℃，较好反应温度为150-180℃，最好在150℃左右；反应时间1-3小时，最好在2h左右。反应后冷至室温，滤去反应中生成的水，干燥反应产物3，3-五亚甲基戊二酰胺。如果需要将3，3-五亚甲基戊二酰胺进行精制，反应后冷至室温时，加入1500ml的C1-C5直链或支链醇、水(优选按体积比1∶1)混合液，此处C1-C5直链或支链醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；加热回流30分钟，活性炭脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤，干燥得3，3-五亚甲基戊二酰胺。此处3，3-五亚甲基戊二酰胺精制过程类似于常规重结晶方法。C1-C5直链或支链醇和水的总量为3，3-五亚甲基戊二酰胺量的5～10倍，优选7.5倍(重量比)。二、盐酸加巴喷丁的制备 将3，3-五亚甲基戊二酰胺溶于氢氧化钾和/或氢氧化钠配制成的15～25％(优选20％)溶液中。3，3-五亚甲基戊二酰胺与氢氧化钾或氢氧化钠的比例按重量份计为18∶5-25份，优选18∶10～15份，3，3-五亚甲基戊二酰胺与氢氧化钾更优选重量比为18∶11份。室温放置，最好在30℃放置一天左右，时间短了反应不完全，如时间长了既反应过量，又浪费时间。冷却，在0～5℃(0-30℃均可，最好0～5℃)加入到预先冷却至0℃的940ml 10％次氯酸钠溶液中，搅拌15分钟，在同样温度下滴加40％的KOH(碱性溶液即可，无机碱较好，KOH、NaOH最好)溶液300ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸加巴喷丁的制备方法，其特征在于包括如下步骤：ａ）将１，１－环己基二乙酸和尿素反应，生成３，３－五亚甲基戊二酰胺；ｂ）将３，３－五亚甲基戊二酰胺溶于氢氧化钾和／或氢氧化钠配的水溶液中，先加入次氯酸钠水溶液，再加入氢氧化钾和／或氢氧化钠水溶液；然后用盐酸中和至ｐＨ１－２，得到盐酸加巴喷丁。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：彭振云，朱伟，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]