本发明专利技术发现一种具有钙增敏强心效应的哒嗪酮类化合物具有扩血管效应，对去甲肾上腺素（ＮＥ）、苯肾上腺素（ＰＥ）、咖啡因（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、氯化钾（Ｋ↑［＋］）等引起的大鼠血管平滑肌（ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ，ＶＳＭ）收缩张力具有抑制效应，并能抑制ＶＳＭ对Ｃａ↑［２＋］的敏感性，故本发明专利技术涉及到该哒嗪酮类化合物成为能对高血压、冠心病、心肌缺血、心肌梗塞、脑血栓、阳痿等疾病进行扩血管治疗的新型药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物领域，具体地说是发现一种具有钙增敏强心效应的6-[4-(4’-吡啶)氨基苯]-4，5-二氢-3(2氢)哒嗪酮〔6-[4-(4’-pyridyl)amino-phenyl]-4，5-dihydro-3(2H)-pyridazinoe)，即MCI-154具有扩血管效应，有希望成为扩血管治疗的新型药物。VSM舒缩功能调控是复杂的动态变化过程，根据是否需要或伴随细胞内Ca2+浓度的升高，可将血管平滑肌(VSM)收缩分为Ca2+-依赖性和Ca2+-非依赖性两种机制。Ca2+-依赖性VSM收缩机制以Sobieszek学说为代表，该学说认为Ca2+在VSM舒缩功能调节中起有决定性作用，即血管平滑肌细胞(VSMC)胞浆内游离Ca2+浓度[Ca2+]i升高，与钙调蛋白(CaM)结合，激活肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，使肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化，活化肌球蛋白Mg2+-ATP酶活性，从而使VSM收缩；反之，当[Ca2+]i降低时，CaM与MLCK解离，MLC失活，肌球蛋白轻链在其磷酸酶(MLCP)作用下脱磷酸，致VSM舒张(Aless D，et al.Eur J Bio Chem.1992；2101023-1035)。正常情况下机体VSMC内Ca2+浓度([Ca2+]i)处于动态平衡状态，即钙稳态(Calcium Homeostasis)，表现为胞外[Ca2+]i约为胞内数十万倍以上。钙稳态的形成与维持有赖于胞外Ca2+内流、胞内Ca2+释放以及Ca2+外排出细胞和内贮入Ca2+库的动态平衡。VSMC胞外Ca2+主要通过细胞膜上电压依赖性Ca2+通道(PDC)和受体操纵性Ca2+通道(ROC)进入细胞，其中前者是Ca2+内流的主要途径，可被高K+所开放。后者可被配体与受体结合所活化，去甲肾上腺素等可通过这一途径诱发Ca2+内流，升高[Ca2+]i，引起VSM收缩(Schuhmann K，et al.FEVS Lett.1994；341208-212.Rind TJ.FEBS Lett，1990，268(2)381-385)。VSMC内的肌浆网是细胞内主要Ca2+贮存场所(即钙库)，可分为IP3敏感性钙池和IP3非敏感性钙池，二者为既有一定联系又保持相互独立的隔室(compartment)。苯肾上腺素(PE)及咖啡因(Caffeine)可分别活化IP3敏感性和非敏感性钙池，引起钙释放，升高[Ca2+]i，引起VSM收缩。Ca2+-非依赖性VSMC收缩机制研究的重要进展是证实了早年提出的VSM收缩系统对Ca2+敏感性(Ca2+增敏或Ca2+失敏)的现象。这是一种不同与Sobieszek学说的不依赖于[Ca2+]i升高和/或MLC磷酸化水平增加而引起VSM收缩的新理论。其基本内容是在保持胞浆[Ca2+]i一定和/或MLC磷酸化水平很低情况下，某些因素通过增加/减少收缩系统对Ca2+敏感性和亲和力而增强/减弱VSM收缩的现象。该机制与蛋白激酶C(PKC-ε)及其下游信号分子Calponin、Caldesmon等调控有关(Gong MC，et al.Proc Natl Acal Sci USA，1996，93；1340-1345.Menice CB，et al.J Bio chem 1997，272(40)；25157-25161. Walsh MP，et al.Biochem-Cell-Biol，1996，74(4)；485-502)。α-toxin通过在VSMC胞膜及浆膜上形成六聚体可产生3μm大小的微孔，允许分子量小于1000的物质如离子、ATP等自由通过，并能阻止大分子物质，如PKC、CaM、MLCK等通过，可用于制备高通透性的蜕膜VSM，将蜕膜VSM置于一定C2+浓度的溶液中，Ca2+即可自由进出细胞，溶液Ca2+浓度即是与收缩系统直接作用的Ca2+浓度，可用于VSM Ca2+敏感性研究(Hisashi S，et al.JPn Circ J，1995；59103-111)。6-[4-(4’-吡啶基)氨基苯]-4，5-二氢-3(2氢)-哒嗪酮，即MCI-154，对心肌细胞膜Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性无影响；对心肌肌浆网膜Ca2+-ATP酶活性、胞内Ca2+释放、胞外Ca2+内流几乎没有影响，说明其强心作用不是通过增加细胞内游离Ca2+浓度来实现的，这是其区别于目前临床常用的三类传统强心药磷酸二酯酶(PDE)抑制剂类、强心甙类、儿茶酚胺类的重要特点，其作用机制是通过增加心肌收缩系统对Ca2+的敏感性，即Ca2+增敏作用而促进心肌收缩，这也是将其列为新型强心剂的主要依据(NarimatsuA，et al.Jpn J Pharmacol，1989，49(3)397～405.Mathew-L，et al.Drugs Aging，1998，12(3)191-204 Kitada Y.JPharmacol Exp Ther，1987，243(2)633～638)。本专利技术的目的在于证实MCI-154具有扩张血管作用及其机制。本专利技术的主要内容是，采用生物张力换能器及生理记录仪体外测定MCI-154对去甲肾上腺素(NE)、苯肾上腺素(PE)、咖啡因(caffeine)、氯化钾(K+)等引起的大鼠VSM收缩功能影响；制备蜕膜VSM环，观察MCI-154对正常大鼠VSM钙敏感性影响。结果证明MCI-154可剂量依赖性抑制10-9～10-5mol·L-1NE和80mmol·L-1KCI引起的VSM环收缩，提示MCI-154可通过抑制VSM细胞膜上受体操纵性钙通道和电压依赖性钙通道来减少胞外钙内流。在无Ca2+K-H液中，MCI-154预处理能显著降低3×10-6mol·L-1PE及20mmol·L-1caffeine引起的VSM环收缩张力，提示MCI-154可剂量依赖性抑制VSM细胞胞内钙释放。在PCa为6.0的溶液中，10-8～10-5mol·L-1MCI-154可显著降低蜕膜VSM环收缩张力，提示MCI-154可降低VSM对Ca2+的敏感性。因此，MCI-154可通过抑制VSM胞外Ca2+内流、胞内Ca2+释放和降低收缩系统对Ca2+敏感性来降低大鼠血管平滑肌收缩张力，体外具有扩血管效应，提示可用于扩血管治疗。根据本专利技术，MCI-154具有扩血管效应，有可能成为扩张血管的治疗药物。根据本专利技术，MCI-154可按本领域已知方法配成胃肠道及静脉给药的试剂。根据本专利技术，MCI-154可应用单独的成分或组合物形式。根据本专利技术，本专利技术的治疗组成，依不同情况包括药物动力学、药代动力学、给药模式、给药途径、受者的年龄、体重、肝肾功能状态、疾病的性质、程度及治疗时限等，以适量的剂量给药。根据本专利技术，本专利技术的实施对需要进行扩血管治疗的冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、阳痿等疾病的治疗具有重要的社会和经济效益。结合附表说明本专利技术的具体实施方法实施例1VSM环制备雄性Wistar大鼠，体重200～230g。实验前禁食12h，自由饮水。处死后迅速取出胸主动脉，去除周围组织和血管内皮，制成3mm宽血管环，以两个不锈钢钩将血管环悬于含K-H液的浴槽中，充入95％O2和5％CO2，保持37℃恒温，每20min更换1次本文档来自技高网...
【技术保护点】
发现一种哒嗪酮类钙增敏强心剂可通过血管平滑肌钙依赖性和钙非依赖性两种机制引起血管扩张，其化学名称为：６－［４－（４’－吡啶）氨基苯］－４，５－二氢－３（２氢）哒嗪酮［６－［４－（４’－ｐｙｒｉｄｙｌ）ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ］－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－３（２Ｈ）－ｐｙｒｉｄａｚｉｎｏｅ，即ＭＣＩ－１５４。
【技术特征摘要】
1.发现一种哒嗪酮类钙增敏强心剂可通过血管平滑肌钙依赖性和钙非依赖性两种机制引起血管扩张，其化学名称为6-[4-(4’-吡啶)氨基苯]-4，5-二氢-3(2氢)哒嗪酮〔6-[4-(4’-pyridyl)amin...
【专利技术属性】
技术研发人员：江其生，胡德耀，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二炮兵总医院江其生，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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