甲基苯异丙基苄胺盐酸盐的纯化方法技术

本发明专利技术是关于通过液相萃取经济地分离甲基苯异丙基苄胺盐酸盐和甲基苯丙胺。采用适宜的有机溶剂和ｐＨ范围约为６至约８的水的萃取方法使得甲基苯丙胺很好的除去，由于其在水相中溶解，而甲基苯异丙基苄胺溶解于有机相中。两相简单的分离导致两种胺的分离。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术是关于从甲基苯异丙基苄胺盐酸盐(benzphetamine hydrochloride)中除去甲基苯丙胺(methamphetamine)的方法，由此通过采用有机溶剂和水的方便的液相萃取(liquid extraction)方法提供高纯度的甲基苯异丙基苄胺盐酸盐。甲基苯异丙基苄胺的制备已有相当一段时间，其公开于US 2,789,138(Heinzelman等)。生理活性物质-甲基苯异丙基苄胺的化学名称为d-N-甲基-N-苄基-β-苯基异丙基胺。根据此专利，在碱(一般为碳酸钠)存在的情况下，苄基氯与甲基苯丙胺反应。该反应一般在非反应性有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等中进行。通过将反应混和物与水混合，用溶剂萃取将产物回收，随后通过添加盐酸使甲基苯异丙基苄胺转变为盐酸盐。随后将所得到的酸盐在温度范围为约155℃到约165℃的真空中分级蒸馏以得到胺。所述纯化方法有一些缺点，包括将产物暴露于高温，和需要昂贵的真空泵及真空蒸馏器达到所需的低压。在此制备甲基苯异丙基苄胺盐酸盐的方法中最多涉及的杂质为甲基苯丙胺。任何药物应该尽可能的纯化以及将杂质药物如甲基苯丙胺减少到经济可行的程度是不证自明的。甲基苯丙胺的萃取为本领域的研究题目。US 5,976,812中显示了活性甲基苯丙胺。有活性的甲基苯丙胺是活性物质典型为甲基苯丙胺-p-羧基丁基-顺丁烯二酰亚胺基乙基酰胺的一族衍生物。在这种化合物的纯化方法中，将衍生物于氢氧化钠水溶液中振荡以形成油状物，该油状物用甲苯萃取3次。US 4,056,922公开甲基苯丙胺可于pH值为2或9时用选自硅胶和硅藻土的浓缩试剂萃取。虽然有大量可用于除去如甲基苯丙胺物料的分析性基础的纯化方案，但方便的大规模生产高纯度的，基本无甲基苯丙胺的甲基苯异丙基苄胺盐酸盐的制备方法除真空蒸馏外无商业上可用的。至今没有可用的，方便的大规模制备甲基苯异丙基苄胺盐酸盐的方法。专利技术简述根据本专利技术提供的一种新颖的，有效的及大规模的从甲基苯异丙基苄胺盐酸盐中分离甲基苯丙胺的方法。如上所述，一般将苄基氯和甲基苯丙胺的反应产物酸化以制备甲基苯异丙基苄胺盐酸盐。在甲基苯异丙基苄胺盐酸盐产物中发现一定量的甲基苯丙胺是不可避免的。现在，已经发现了一种方便且有效的从甲基苯异丙基苄胺盐酸盐除去甲基苯丙胺的液相萃取方法。更独特地是，已经发现在pH值从约6.0到约8.0的窄范围内，这两种胺在有机相和水相中有高分离度，使得叔胺，甲基苯异丙基苄胺盐酸盐转变为碱，其分配进入有机相，而仲胺，甲基苯丙胺盐酸盐将不转化为碱且因此分配进入水相。特别在pH值从约6.0到约6.5的范围内，胺在有机相和水相中几乎完全分离。在此pH值范围，通过从水相中分离有机相，将甲基苯异丙基苄胺碱方便地从有机相中回收。用酸处理有机相，一般为盐酸，一般所提供的pH值可使甲基苯异丙基苄胺碱转变为酸盐，一般为盐酸盐。这样的将碱转化为酸盐的pH值一般在约4以下，且更优选的为约1。众所周知，盐酸盐不溶于有机相且可用适当的方法回收。在本领域众所周知，甲基苯异丙基苄胺碱在室温下一般为油状物且可在真空下蒸馏出来。专利技术详述本方法控制系统pH值以利用甲基苯异丙基苄胺盐酸盐和甲基苯丙胺在碱度常数，Kb上的不同。本专利技术方法中，两种碱都是弱碱。甲基苯异丙基苄胺为叔胺，及甲基苯丙胺为仲胺。文献表明叔胺和仲胺的Kb值相差2倍。然而，已经发现苄胺(甲基苯异丙基苄胺)和甲胺(甲基苯丙胺)的区别很大。甲基苯异丙基苄胺的Kb值约为甲基苯丙胺Kb值的1/20th。进一步发现，甲基苯异丙基苄胺在有机溶剂中的浓度大约为其在水中溶解度的70到700倍。因为甲基苯丙胺盐酸盐不分配到如甲苯的有机溶剂中，因此可以通过溶剂萃取完成甲基苯异丙基苄胺的几乎完全的分离。根据本专利技术，将粗制的甲基苯异丙基苄胺盐酸盐添加到装有机溶剂和水的容器中。在剧烈搅拌的同时，通过加入适合的酸或碱，调节水相的pH值范围为约6.0到约8.0。在此pH值范围，甲基苯异丙基苄胺盐酸盐将转变为碱，且甲基苯丙胺将转变为酸盐。对混和物的剧烈的搅动保证了包含甲基苯丙胺杂质的粗制甲基苯异丙基苄胺碱的两相充分接触。通过接触，甲基苯异丙基苄胺分配到有机相中，且甲基苯异丙基苄胺盐酸盐分配到水相中。此操作在环境温度和压力下进行。仅有的设备要求是适合的容器和适当的搅拌器。任选地，本专利技术方法可在制备甲基苯异丙基苄胺盐酸盐反应器中进行。可选择地，此方法可以反方向进行。可在溶解于机溶剂的甲基苯丙胺碱和甲基苯异丙基苄胺碱的混合物中加入水，在搅拌的同时以适合的酸和碱调整pH值范围为约6.0到约8.0。甲基苯异丙基苄胺碱保留在有机相中，而甲基苯丙胺盐酸盐分配到水相中。本专利技术的方法能使用任何数量的有机溶剂。这些溶剂必须为非反应性的且对于甲基苯异丙基苄胺盐酸盐有足够的溶解度。一般有机溶剂包括芳香族溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等；或脂肪族或脂肪环族溶剂，如己烷、庚烷、环己烷等。在本专利技术的方法中，对于有机相优选的有机溶剂为甲苯，因为其对于甲基苯异丙基苄胺碱是惰性的且对于此碱有足够的溶解能力。一般地，用碱调整水相的pH值，因为盐酸盐提供了低pH值。可以使用所提供的任何数量的碱，该碱不与混和物中的胺反应且应为比每种胺都更强的碱。这些碱包括碳酸钠、碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐如碳酸钠或碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。通常，通过加入酸盐，甲基苯异丙基苄胺盐酸盐导致水相为酸性。然而，要求水相的pH更低，可以添加任何数量的酸以降低pH值到所要求的范围。一般地，将在水相中加入盐酸以降低pH值，因为其不会在此过程中提供任何除必须出现外的其他元素。可使用其它酸，包括无机酸，如硫酸、磷酸等；和有机酸如醋酸等。如本专利技术的方法所使用的容器，有机相和水相的体积一般是相等的。然而相等的比例不是必需的，且有机相与水相的比例可以为从1∶3至3∶1；优选为从1∶2至2∶1，且更优选为1∶1。在用有机溶剂和pH范围约为约6到约8的水萃取粗制的甲基苯异丙基苄胺盐酸盐后，甲基苯异丙基苄胺在有机相中，且甲基苯丙胺在水相中。水相和有机相是分离的，且使用例如盐酸可将甲基苯异丙基苄胺盐酸盐从有机相中萃取。应用加热有机相可以蒸馏使有机相脱水，其在与本文具有相同指定约束力的同时提交待审的U.S.Prov.Appl.中有更详细的描述，题目为“甲基苯异丙基苄胺的结晶方法”，其与相同的分配证书同时存档。优选实施方案实施例1在一适合的盛有50ml去离子水的烧瓶中加入4g粗制的甲基苯异丙基苄胺盐酸盐(呈褐色)，和50ml甲苯。剧烈搅拌下，用碳酸钠水溶液调节水相的pH值到6.30。将烧瓶中的内容物转移到分液漏斗及使其沉降分为两相。将水层倒出。用25ml去离子水洗涤保留在漏斗中的甲苯且加入1.02当量37％的盐酸。通过剧烈振荡将漏斗中的内容物混合。用试纸条测定水层的pH值后，再加入几滴盐酸使水层的pH值为0-1。将甲苯/酸混和物转移到，由适合的蒸馏釜、加热套、磁力搅拌器、回流冷凝器和Dean Stark分水器(trap)组成的蒸馏设备中。收集作为馏出物的水以后，将设备冷却。蒸馏釜中的内容物保持为液态(无固体形成)且形成一层甲基苯异丙基苄胺盐酸盐。从Dean Stark分水器排除水层且返回甲苯层在蒸馏釜中本文档来自技高网...

【技术保护点】
从粗制甲基苯异丙基苄胺盐酸盐中除去甲基苯丙胺盐酸盐的方法，包括将所述的粗制盐酸盐用有机溶剂和ｐＨ范围为约６至约８的水进行液相萃取，其中将甲基苯异丙基苄胺盐酸盐转变为一种碱并分离到有机相中，且甲基苯丙胺盐酸盐保留在水相中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思G托马齐，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]