阿曲库铵冷冻干燥组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，其特征在于该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。本发明专利技术还公开了一种上述阿曲库铵冷冻干燥组合物的制备方法。本发明专利技术所得的冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物组合物，具体涉及阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
UK 1 579822，US4 1 79507，WO92/00965和Eur.J.Med.Chem-Chem，Ther.1984-19，No.5，P441-450等文献中记载了苯磺酸阿曲库铵(I)(化学名2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三烷基)双[6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉嗡]二苯磺酸盐，通用名为atracuriumbesylate)和苯磺酸顺阿曲库铵(II)(化学名[1 R-[1 α，2α(1R*，2R*)]]-2，2′-(1，5-戊二基双[氧(3-氧-3，1-丙二基)]双[1-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉嗡]二苯磺酸盐，通用名为Cisatracurium besylate)及其制备方法。 阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)主要是通过在生理pH值及体温下发生的Hofrnann清除(化学过程)而降解为劳丹素和单季铵盐丙烯酸盐代谢物，后者通过非特异性酶水解而形成单季铵盐乙醇代谢物。临床已证实了阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)在各种手术中全身麻醉期间的骨骼肌松弛和气管插管时所需的肌肉松弛中确切疗效。通过血管途径给药，例如，静脉注射有许多优点，主要包括(1)静脉注射或静脉输液几乎可立即获得响应；(2)治疗响应通过血管给药更易于控制。阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)注射液涉及由于对化学与物理因素引起其稳定性的许多问题。其溶液对化学因素更敏感，这样就限制了溶液的货架寿命，产生不必要的降解产物。另外其对光、热和pH值敏感，欧洲上市的阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)注射液贮存温度是在2～8℃，pH值为3.25-3.65，随着贮存时间的延长，注射液的含量下降、有关物质增多。严重影响了药物的疗效。再者，输液剂在运输过程中易破损并增加运输成本。这样，有必要改善阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的制剂能在长期运输贮存过程中能对化学因素、物理因素均稳定，并适于静脉给药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有剂型的不足，提供一种新的阿曲库铵的冻干制剂，使该冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。本专利技术的目的可以通过以下措施达到一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。上述组合物中还可进一步含有氯化钠或醇或其混合。其中药学上可接受阿曲库铵光学异构体是顺阿曲库铵。其中糖为单糖或二糖或多聚糖，优选自乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖或右旋糖酐中的一种或几种。其中有机酸选自苯磺酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸中的一种或几种。其中醇选自甘露醇、山梨醇、或木糖醇中的一种或几种。阿曲库铵冷冻干燥组合物中各组分的质量之比为活性化合物∶糖∶醇∶氯化钠＝1～20∶10～99∶5～45∶5～45。有机酸的用量为调节使冻干前溶液pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.0，最优选为2.5～4.0。一种制备上述的阿曲库铵冷冻干燥组合物的方法，其特征在于将有机酸以外的组分溶于注射用溶媒中，向混合物中加入活性成分，在搅拌下加入有机酸，使活性成分完全溶解并调pH至2.0～6.0，然后除菌过滤、无菌分装、真空冷冻干燥、压塞、轧盖。注射用溶媒选自水、乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇6000或二甲基亚砜中的一种或几种；优选为水、乙醇或其混合。注射用溶媒的用量与活性化合物的比例为300～500∶1 ml/g。基于现有剂型的不足，本专利技术对阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的剂型进行了研究。发现如果将阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)水溶液制成冻干粉针剂，可以显著改善其化学稳定和贮存条件。本专利技术发现了适用于制备该冻干粉针剂的赋形剂，以及适用于制备该冻干粉针剂的pH值。一种含阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)的冻干制剂，它含有活性化合物、pH调节剂和赋型剂。其中pH调节剂(有机酸)选自苯磺酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸的一种或几种；优选自苯磺酸、柠檬酸的一种或几种。为减少冻干溶媒的体积，注射用溶媒优选水和其他注射用溶媒的混合物。其他注射溶媒优选自乙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、二甲基亚砜。注射用溶媒优选为水。本专利技术的冻干制剂，其中赋形剂选用糖，也可加入醇或氯化钠或其混合物，其中糖如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖酐等，醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇等；其中赋形剂优选右旋糖酐和/或乳糖；特别优选右旋糖酐。本专利技术的冻干制剂，其中赋形剂的量相对于冻干粉针剂的总重量优选为10～99％重量百分比，即糖、醇或氯化钠单独使用时其用量分别为冻干粉针剂的总重量的10～99％，或者说当糖、醇或氯化钠混合使用时，其总重量为冻干粉针剂的总重量的10～99％，其中糖、醇或氯化钠可任意配比。活性化合物的量为冻干粉针剂的总重量的1～20％。有机酸适量至配制活性化合物溶液时其溶液的pH值为2.5～4.5为宜。制备本专利技术的冻干制剂时，其中冻干前溶液pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.0，最优选为2.5～4.0；其冻干后再溶解时的pH值为2.0～6.0，优选为2.5～5.8。本专利技术的冻干制剂冻干前的溶液优选自活性化合物、pH调节剂、乳糖和/或右旋糖酐和注射用溶媒水组成。本专利技术的冻干制剂冻干前的溶液最优选自活性化合物、pH调节剂、右旋糖酐和水组成。本专利技术冻干制剂的制备方法如下将赋形剂溶于水中，向混合物中加入活性化合物，在搅拌下加入pH调节剂，使化合物完全溶解，然后按常规方法冷冻干燥和灌装。本产品在临床使用前将其溶解于注射用水或其它溶剂如生理盐水、葡萄糖注射液中。本专利技术冷冻干燥组合物，尤其适用于静脉内给药。本专利技术的注射用粉末有良好的稳定性，特别适用于输液。阿曲库铵(尤其是顺阿曲库铵)是一种中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的肌松剂。在各种手术中全身麻醉期间的骨骼肌松弛和气管插管时所需的肌肉松弛中是有效的。本专利技术所得的冻干制剂既有水溶性好、贮存稳定的优点，又有对血管刺激小，对人体安全性高的优点，更适于临床应用。具体实施例方式下面的实施例将说明本专利技术，而不限制本专利技术。实施例1阿曲库铵5g右旋糖酐100g苯磺酸 适量调pH 3---4注射用水至2000ml把右旋糖酐溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻干，真空压塞、轧盖即得。实施例2顺阿曲库铵 5g乳糖100g苯磺酸 适量调pH 3---4注射用水至2000ml把乳糖溶于注射用水中，加约0.05％的活性炭，溶解，搅拌30分钟上，过滤脱炭，加入顺阿曲库铵(5克)，溶解，搅拌下加入苯磺酸适量，调节pH值为3.0至4.0，补足注射用水，用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，溶液分装于无菌洁净的西林瓶中，加丁基胶塞保留升华孔道，置冻干箱中冻本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，其特征在于该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。

【技术特征摘要】
CN 2007-3-13 200710020588.71.一种阿曲库铵冷冻干燥组合物，其特征在于该组合物以阿曲库铵或其药学上可接受的盐或其光学异构体为活性成分，并且其中还含有糖和有机酸。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物中活性成份与糖的质量比为1～20∶10～99。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的组合物中进一步含有氯化钠、醇或其混合。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于组合物中活性成份与氯化钠、醇的质量比为1～20∶5～45∶5～45。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的阿曲库铵光学异构体是顺阿曲库铵。6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的糖是指单糖或二糖或多聚糖。7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的糖选自乳糖、葡萄糖、果...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄乐群，王磊，宋格胜，杜云，刘胤，许小兵，
申请(专利权)人：黄乐群，王磊，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]