治疗HCV病症的方法技术

Ｓ１Ｐ受体激动剂可用于治疗丙型肝炎或慢性丙型肝炎（ＨＣＶ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及S1P受体调节剂或激动剂在丙型肝炎或慢性丙型肝炎中的用途。S1P受体调节剂或激动剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式X基团的化合物 其中Z为H；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；苯基；被OH取代的苯基；被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；或CH2-R4z，其中R4z为OH、酰氧基或式(a)基团 其中Z1为直键或O，优选O；R5z和R6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；R1z为OH、酰氧基或式(a)基团；且R2z和R3z各自独立地为H、C1-4烷基或酰基。式X基团是作为端基与可以为亲水性或疏水性且包含一种或多种脂族、脂环族、芳族和/或杂环基团的部分连接的官能基，其程度为其中Z和R1z中的至少一个为或包含式(a)基团的所得分子作为多种鞘氨醇-1-磷酸受体之一的激动剂传导信号。S1P受体调节剂或激动剂为作为一种或多种鞘氨醇-1-磷酸受体如S1P1至S1P8的激动剂传导信号的化合物。例如，与S1P受体结合的激动剂可以导致胞内异三聚化G-蛋白解离成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或导致激动剂占据的受体的磷酸化增加和下游信号传导途径/激酶的活化。可以在下列试验中测定S1P受体激动剂或调节剂与各种人S1P受体的结合亲和力在人S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5上测试化合物的S1P受体激动剂或调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP[γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量评价功能性受体活化，所述膜蛋白由稳定表达适当人S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用的测定技术为SPA(基于亲近闪烁的测定法)。简言之，连续稀释DMSO溶解的化合物，在50mM Hepes、100mMNaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％不含脂肪的BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的S1P受体中(10-20μg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount平板读数仪(Packard)对膜结合GTP[γ-35S]引起的SPA珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。在本测定法中，优选S1P受体调节剂或激动剂的与S1P受体的结合亲和力＜50nM。优选的S1P受体激动剂或调节剂例如为除其S1P结合特性外还具有加速淋巴细胞归巢特性的化合物，例如引起由淋巴细胞由循环至次级淋巴组织的再分布、优选可逆的再分布导致的淋巴细胞减少的化合物，不引起全身免疫抑制。分离原初细胞；刺激来自血液的CD4和CD8 T-细胞和B-细胞以迁移入淋巴结(LN)和派尔斑(PP)。可以在下述血液淋巴细胞消减试验中测定淋巴细胞归巢特性通过对大鼠管饲口服施用S1P受体激动剂或调节剂或载体。在-1天获得用于血液监测的尾血以得到基线个体值，并在施用后2、6、24、48和72小时获得用于血液监测的尾血。在本试验中，当以例如＜20mg/kg的剂量给药时，S1P受体激动剂或调节剂使外周血液淋巴细胞消减例如50％。适宜的S1P受体调节剂或激动剂的实例例如有-如EP627406A1中公开的化合物，例如式I化合物， 其中R1为直链或支链(C12-22)链，-其可以在链上具有选自双键、三键、O、S、NR6的键或杂原子，其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基；和/或-其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基；或者R1为-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C6-20)碳链；或-苯基烷基，其中烷基为直链或支链(C1-30)碳链，其中所述的苯基烷基被如下基团取代-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链；-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链；-直链或支链(C6-20)链烯氧基；-苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基；-被C6-20烷基取代的环烷基烷基；-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基；-杂环C6-20烷基；或-被C2-20烷基取代的杂环烷基；并且，其中烷基部分可以-在碳链上具有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如上定义；和-具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基；且R2、R3、R4和R5各自独立地为H。C1-4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物， 其中m为1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如EP0778263 A1中公开的化合物，例如式III化合物， 其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1-3个取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基；X为H，未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基，或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基，例如被1-3个取代基取代，所述的取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基；p和q各自独立地为1-20的整数，条件是6≤P+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3；R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基；或其可药用盐或水合物；-如WO02/18395中公开的化合物，例如式IVa或IVb化合物 其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，该基团未被取代或被1-4个卤素取代；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，该烷基未被取代或被卤素取代；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R2a各自独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基未被取代或被卤素取代；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要其的受治疗者中抑制ＨＣＶ复制的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的Ｓ１Ｐ受体调节剂或激动剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-1-4 0500020.31.在需要其的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的SIP受体调节剂或激动剂。2.在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中抑制HCV复制的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂。3 在需要其的接受免疫抑制疗法的受治疗者中预防HCV感染或HCV诱导的病症复发的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂。4.抑制培养基中HCV复制的方法，该方法包括对该培养基应用有效量的S1P受体调节剂或激动剂。5.在需要其的受治疗者中预防或治疗HCV感染或HCV诱导的病症的方法，该方法包括给受治疗者施用治疗有效量的S1P受体调节剂或激动剂，所述S1P受体调节剂或激动剂为-式VII化合物 其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基；R3d为氢、羟基保护基或下式的基团； R4d为C1-4烷基；nd为1-6的整数；Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基，或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基；Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基，或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基；R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基；R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基；R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；<a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基；且<b组>为C3-6环烷基、芳基或杂环基，它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代；条件是，当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基；-式VIII化合物 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中公开；-式IX化合物 其中Xf为O、S、SO或SO2；R1f为卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基，或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基，其中各苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；R2f为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基；R3f为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基或C1-4烷氧基甲基；R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团 其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；且nf为1-4的整数；-式X化合物 其中Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；R4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一；-如WO03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物 其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素或/OH取代的C1-4烷基；R4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一；-式XII化合物 其中R1j为卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j为H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基，R4j为H、C1-4烷基、苯基、任选被取代的苄基或苯甲酰基，或者低级脂族C1-5酰基，R5j为H、单卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基，R6j和R7j各自独立地为H或C1-4烷基，Xj为O、S、SO或SO2且nj为1-4的整数，例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇；-式XIIIa或XIIIb化合物， 其中Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基，R5k为H或C1-6烷基；Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基；Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被1-3个基团取代，所述基团选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基；卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基；Zk为如WO04/103306A中所示的杂环基；R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基，任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代；其中R1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代；R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；且R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；及其N-氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：V布林克曼，G弗特朗，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]