药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了药物活性成分的固体分散体的制备方法和形式。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了药物活性成分的固体分散体的制备方法和形式。
技术介绍
根据其体外药物活性而被选择用于药物研发的物质包括在水介质中和体内可能有溶解度或溶出度问题的活性物质。药物研发化合物在水介质中的溶解度通常决定该化合物最终是否可用作药物。表现出有前景的药物活性的相对不溶性化合物，例如在水中的溶解度低于200μg/ml、如100μg/ml的那些化合物，给药物、尤其是口服剂型药物的研发提出了巨大的挑战。若干因素可导致药物活性物质的不充分溶解，所述因素包括例如活性物质分子外部的疏水性官能团、该分子不可电离的性质以及晶体结构。对于某些不溶性化合物，可将它们与水溶性聚合物混合，以增强它们在水介质中的溶出度和溶解度。另外，晶体结构由晶态变为无定形态提供了增加在水介质中的溶解度而同时使药物活性保持不变的可能性。由晶态至无定形态的有序还原降低了活性物质在水介质中溶出和溶剂化所需的能量。用于增加这类化合物在药物制剂中的溶解度的方法之一是制备不溶性药物活性物质的均相固体分散体，其中所述药物活性物质与高分子量的水溶性聚合物基体如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)混溶。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。水溶性聚合物赋形剂在不溶的药理学活性化合物和水介质之间起溶解桥梁的作用。固体分散技术通常将与液化水溶性聚合物混合的药物活性物质组合，以稳定无定形态的药物活性物质。若用液化水溶性聚合物分散无定形的活性化合物，则可使活性化合物的溶出度和/或溶解度增加。若适当地选择聚合物，则同样可能增加药物物质的溶解度。液化聚合物可溶解活性化合物，并且研磨、搅拌或搅动混合物可促进活性化合物在聚合物中的分子分散。一旦液化聚合物和所溶解的活性化合物以接近于分子水平的分布分散，则干燥或固化混合物，从而形成固体分散体。该固体分散体保持均匀的分子分布，并由此用水溶性聚合物将活性化合物捕获在称为固体溶液的物质中。然后将固体分散体细磨和粉碎，以形成含有固体分散体的口服药物剂型。分子固体分散体可由活性成分在粘性高分子量聚合物如HPMC和PVP中形成。这类高分子量聚合物是固体分散体所需要的，因为它们可极大地抑制无定形活性物质的结晶，增强分散体在贮存过程中的物理稳定性，并且可增强溶出性质，而溶出性质增强可使体内生物利用度更好。然而，形成活性物质与聚合物的这类分散体通常需要使用溶剂或高温或其它增塑剂，以使这两种组分或其中任何一种变成液化状态。所有这些方法都有缺陷。已经证明与较低分子量的聚合物(PVPK-15和PVPK-12)或较高玻璃化转变温度的聚合物相比，由较高分子量的聚合物(PVPK-39和PVPK-90)组成的固体分散体在抑制活性成分结晶方面更有效。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固体分散体中的结晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，8910，2000年10月)。通常可通过聚合物如PVP的固体分散体来改善润湿性，并由此改善溶出速率。然而，这些聚合物通常被证明仅有限地用于通过热熔法制备固体分散体，并且特别适于通过溶剂法制备固体分散体。(“采用固体分散体改善口腔递送药物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。事实上，PVP对热的化学不稳定性及其高熔点(在熔化前可能分解)通常使药物-PVP固体分散体仅采用溶剂法制备成为必需。(“固体分散体系的药学应用”，W.Chiou和S.Riegelman，J.Pharmaceut.Sci.，609，1971年9月)用于固体分散体的聚合物通常在高温下液化。然而，高温可引起活性组分和赋形剂组分中的任何一种或两种热降解，因此可能存在显著的稳定性问题。这些聚合物(尤其高分子量聚合物如HPMC和PVP)在高温下通常不易于熔化，而是在熔化前、熔化过程中或紧接在熔化后降解，因而阻止形成最佳的固体分散体。甚至在相对较低温度下，力学方面的原因或限制阻止这些组分达到均匀和完全的分散。由于这些限制，溶剂法在20世纪70年代和80年代变成更为流行。按照溶剂法，聚合物通过溶解在有机溶剂中而被液化。然而，有机溶剂通常由于环境和/或经济的原因而不合需要。通过溶剂法形成的固体分散体需要蒸发和收集昂贵且危险的使用过的溶剂。溶剂稍后从药物产品中以耗时且昂贵的方法除去。将所有溶剂从分散体中完全蒸发通常难以实现，并且为使液化活性物质和聚合物的非均相溶液固化而蒸发溶剂的速度可能使一些活性物质回归到结晶态。此外，可同时溶解活性物质和聚合物两者的适当溶剂未必总是存在，或者可能需要使用不合理的大量溶剂。而且，由于毒性和环境的原因，被批准用于这种应用的溶剂的数量是有限的。与使用有机聚合物有关的生态学问题及随后的经济问题开始使基于溶剂的方法越来越成问题。增塑剂通常与活性物质和聚合物紧密熔化以使之在较低温度下液化，其需要在高浓度如高于40％的浓度下以使之有效，因此可能损害固体溶液的物理稳定性，例如增加结晶度。(“挤出17β-雌二醇固体分散体的稳定性”S.Hulsmann等人，Pharmaceutical Dev.and Technol.，6(2)，223-229(2001))。而且，添加剂如增塑剂会降低无定形物的玻璃化转变温度，从而促进结晶和物理不稳定性。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固体分散体中的结晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，8910，2000年10月)。这些限制通常阻止形成固体分散体，这其中有关于溶剂的原因，或者有关于活性物质或赋形剂降解的原因，尤其是因为必需采用赋形剂和活性物质两者均熔化的温度。因此在药物研发领域，需要提供一种用于在水溶性聚合物中形成不溶性化合物的固体分散体药物形式的方法，其中所述聚合物具有相对较高的玻璃化转变温度，例如≥130℃，在该温度以上它们可能液化或不液化，该方法不需要使用溶剂，且没有热降解和/或需要使用高浓度的增塑剂。
技术实现思路
专利技术人令人惊奇地发现首先熔融活性化合物，然后将水溶性聚合物与熔融活性物质混合，形成相对不溶性药物活性物质的固体分散体，从而可获得良好的结果，并且避免了使用溶剂、没有热降解或者避免了使用其它增塑赋形剂(尤其是通常在高浓度下使用的增塑赋形剂)，其中药物活性物质的熔点或玻璃转化点低于所选择的水溶性聚合物。按照本专利技术，熔融物可用作增塑剂，以有效降低聚合物的玻璃化转变温度和促进聚合物的液化。此外，专利技术人还已经确定在用水溶性聚合物加工软化的无定形活性化合物的过程中，多元醇作为增塑剂和润滑剂是特别有效的辅助剂，例如当采用熔融挤出装置来制备本专利技术的固体分散体产品时是特别有效的辅助剂。当采用平均玻璃化转变温度低于它们相应的晶体形式的熔点的无定形活性物质时，本专利技术是特别有效的。这可确保活性物质或聚合物的热降解最少，并且可确保两者在分子水平下是可混溶的。本文所提供的本专利技术的说明和实施例用于解释本专利技术，而绝不意味着本文档来自技高网...

【技术保护点】
在挤出装置中制备固体分散体药品的方法，其中所述药品含有药物活性成分、聚合物以及含有水化水的多元醇，该方法包括以下步骤：－将药物活性成分、聚合物和含水化水的多元醇混合，形成润滑混合物，－使润滑混合物液化或软化，－将所述液化或软化混合物注入挤出机装置中，－然后通过挤出机装置给所述液化或软化的润滑混合物施压，形成药物活性成分、聚合物和多元醇的润滑分子分散体，－将所述润滑分子分散体从挤出机的顶端挤出，－然后使所述润滑分子分散体固化，形成固体分散体。

【技术特征摘要】
US 2003-2-3 60/444,6021在挤出装置中制备固体分散体药品的方法，其中所述药品含有药物活性成分、聚合物以及含有水化水的多元醇，该方法包括以下步骤-将药物活性成分、聚合物和含水化水的多元醇混合，形成润滑混合物，-使润滑混合物液化或软化，-将所述液化或软化混合物注入挤出机装置中，-然后通过挤出机装置给所述液化或软化的润滑混合物施压，形成药物活性成分、聚合物和多元醇的润滑分子分散体，-将所述润滑分子分散体从挤出机的顶端挤出，-然后使所述润滑分子分散体固化，形成固体分散体。2.权利要求1的方法，其中所述的多元醇为六碳糖或六碳糖醇。3.权利要求2的方法，其中所述的六碳糖或六碳糖醇为山梨醇。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中，首先将活性成分加热至熔点或熔点以上，使活性成分熔化，然后将聚合物和多元醇加入挤出装置中的熔融活性成分中，以形成所述润滑混合物并使聚合物和多元醇液化或软化，从而获得固体分散体药品；并且其中，还在聚合物和多元醇用熔融活性成分添加、混合和分散过...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA阿布什梅茨齐亚德赫，J科瓦尔斯基，SL克里尔，LJ帕蒂尔本，Z王，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]