制备芦荟大黄素的方法技术

在存在酸的条件下，通过用含氧气体处理而氧化芦荟素，由芦荟素制备芦荟大黄素的方法。所述芦荟大黄素可用于生产大黄酸和双醋瑞因，通过用无铬氧化介质处理而氧化芦荟大黄素，以获得大黄酸，并且纯化所获得的大黄酸。可以对大黄酸进行乙酰化，以获得双醋瑞因。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及从芦荟素。另外，提供了从芦荟素制备大黄酸和双醋瑞因的方法。已知双醋瑞因可用于治疗与结缔组织的异常变性相关的疾病，更具体地讲，用于治疗关节和结缔组织的炎症状态如类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松症，成人急性呼吸综合征，或肺气肿。从芦荟素制备双醋瑞因的最著名的方法包括对芦荟素进行乙酰化，随后对乙酰化产物进行铬氧化，以获得双醋瑞因。例如，WO-A-98 56750(Synteco)披露了从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法包括将芦荟素乙酰化，以获得乙酰基芦荟苷，在乙酸溶液中用由铬酐组成的氧化剂氧化乙酰基芦荟苷，以获得粗制双醋瑞因，然后纯化粗制双醋瑞因。在该方法中，只有在被用作原材料的芦荟素具有高纯度时才会发生铬氧化。另外，诸如铬酐(CTO3)的六价铬化合物的使用要进行严格控制，因为它们具有很高的毒性和致癌性，还因为它们对环境具有有害作用，目前，以及在将来的官方管理中，都可能限制六价铬化合物在工业上的应用。另外，为了达到药物级纯度，通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因必须进行随后的纯化过程，以获得大体上不含杂质的双醋瑞因，特别是不含芦荟大黄素，以及不含任何微量铬。不过，已知纯化粗制双醋瑞因以获得不含芦荟大黄素并且不含铬残余物的双醋瑞因是特别重要的。因此，在文献中提出了很多用于纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的方法(例如，参见EP-A-0 636 602(LaboratoireMedidom)，WO-A-00/68179(Synteco)，WO-A-98/56750(Synteco)，WO-A-01/96276(Synteco)，WO-A-2004/050601(Synteco))。不过，纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的已知方法存在若干缺陷，在于它们是复杂的多步骤方法和/或使用有毒的溶剂或试剂，和/或会引起纯的双醋瑞因相对粗制双醋瑞因而言的产量的显著降低。作为通过芦荟素的乙酰化以获得乙酰基芦荟苷而由芦荟素制备双醋瑞因的替代方法，文献中业已提出了从芦荟大黄素开始制备双醋瑞因的方法。例如，业已公开了通过用六价铬氧化芦荟大黄素制备双醋瑞因的方法(″Sostanze farmaceutiche″，Italian translation andreview by R.Longo，OEMF，Milan，1988，p.596，of″PharmazeutischeWirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwedungen″，George ThiemeVerlag，Stuttgart-New York，1982-1987)。在文献中，业已披露了通过半合成制备方法。Chen When-Ho等人(Journal of Nanjing College of Pharmacy，1986，17(1)，1-4；Chemical Abstract，Vol.105，1986，105226138z)，以及Vittori等人的美国专利5,652,265，披露了通过用FeCl3处理芦荟素制备芦荟大黄素。不过，制备芦荟大黄素的已知方法存在若干缺陷，在于已知的合成方法需要使用金属试剂，或其他有害或有毒物质，并且需要复杂的纯化工艺，以除去所述金属试剂或其他有害试剂的残留物。专利技术概述因此，需要从芦荟素，该方法不需要使用有毒或有害物质，不需要复杂的纯化工艺，并且能以好的产率和纯度水平提供芦荟大黄素。还需要从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法不包括铬氧化，并且不需要复杂的纯化工艺。在进行广泛研究之后，本专利技术人业已发现芦荟大黄素可以从粗制芦荟素方便地和有利地制备，不需要铬化合物或其他有毒或有害物质，采用可以方便地扩大规模到工业水平的方法生产。基于上述结果业已实现了本专利技术。本文披露的是从芦荟素，包括在存在酸的条件下用含氧气体处理芦荟素。用于芦荟素氧化的酸优选是硝酸或硫酸。芦荟素有利地溶解在多元醇中，优选溶解在乙二醇或丙二醇中，然后用含氧气体处理。优选的是，被溶解在多元醇中的芦荟素的浓度高至70％w/v。在本专利技术的优选实施方案中，所使用的芦荟素是从芦荟(Aloe-Vera)中提取的粗制芦荟素，包括至少1％的纯芦荟素，优选30-50％的纯芦荟素。优选的是，芦荟素的氧化是在100-120℃的温度下，在氧饱和的气氛中进行。在本专利技术的优选实施方案中，所述含氧气体优选选自包括氧气和空气的组。所述芦荟大黄素可有利地从粗制芦荟素制备，例如，从芦荟中提取。有利的是，可以通过本专利技术方法不需要金属试剂而从芦荟素获得芦荟大黄素，避免了对复杂纯化工艺以除去残余的金属离子的需要。还披露了从由此获得的芦荟大黄素制备大黄酸或双醋瑞因的方法，包括以下步骤通过用无铬氧化介质处理而氧化芦荟大黄素，以获得大黄酸，并且纯化所述大黄酸。所述无铬氧化介质可以包括亚硝酸盐，优选亚硝酸钠。所述无铬氧化介质可有利地进一步包括溶解在硫酸中的硼酸，所述氧化优选在110-130℃的温度范围内进行。大黄酸的纯化可有利地通过不与水混溶的非极性非质子有机溶剂和pH 9-9.5的水相之间的液-液分配进行。优选的是，在纯化大黄酸的步骤中，所述不与水混溶的非极性非质子有机溶剂选自甲苯和二氯甲烷。在本专利技术的优选实施方案中，通过液-液分配进行的纯化是通过连续的液-液萃取实现的。所获得的大黄酸可以通过用乙酰化剂优选乙酸酐处理进行乙酰化，以获得双醋瑞因。有利的是，可以由此从芦荟素获得大黄酸和双醋瑞因，通过氧化成芦荟大黄素，而不进行铬氧化。通过权利要求书和以下详细说明和实施例可以了解本专利技术的其他目的和有利特征。专利技术的详细说明本专利技术的方法包括氧化通过以下结构式(I)表示的芦荟素 以获得由以下结构式(II)表示的芦荟大黄素 在存在酸的条件下，在反应介质中通过用含氧气体处理而氧化所述芦荟素。根据本专利技术，作为原材料的芦荟素的纯度并不关键。因此，必须理解的是，在本申请中术语″芦荟素″表示具有任何纯度的芦荟素，除非另有说明。作为一种例子，作为原材料的芦荟素可以是纯芦荟素，商业芦荟素或粗制芦荟素，优选的是来自不同植物物种的提取物形式的粗制芦荟素，含有至少1％的纯芦荟素，更优选从芦荟物种中提取的含有至少30％的纯芦荟素的粗制芦荟素，例如，含有30-50％的纯芦荟素。从生产成本角度来看，使用从芦荟中提取的含有30-50％纯芦荟素的粗制芦荟素是特别有利的。对于所述氧化反应来说，可以使用任何合适的反应介质。合适的反应介质包括其中能够溶解芦荟素以形成稳定溶液并且能够支持氧化反应所需要的温度的任何溶剂。有利的是，所述反应介质是有机溶剂。根据本专利技术的优选实施方案，所述反应介质是多元醇。被用作反应介质的多元醇可以是能溶解芦荟素的任何多元醇。优选的是，用于溶解芦荟素的多元醇是二元醇，如乙二醇，丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，和三元醇，如甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，但不局限于所列举的这些。多元醇特别适合作为反应介质，因为芦荟素容易溶解在多元醇中，在进行氧化反应的温度下氧容易溶解在多元醇中，而芦荟大黄素很难溶解在多元醇中。另外，多元醇能够支持进行氧化反应的温度，并且对氧化反应来说是惰性的。在本专利技术的优选实施方案中，用于溶解芦荟素的多元醇选自乙二醇，丙二醇和甘油。优选乙二醇，因为它具有低毒性，11本文档来自技高网...

【技术保护点】
从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，包括在存在酸的条件下，在反应稳定介质中通过用含氧气体处理而氧化芦荟素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S卡里诺，G迪纳伯利，
申请(专利权)人：梅迪多姆实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]