基于患者MGMT水平来治疗癌症的替莫唑胺的改进给药方案制造技术

本发明专利技术公开了替莫唑胺用于制造治疗需要该治疗的患者所患癌症的药物的用途，包括根据基于患者ＭＧＭＴ水平的改进给药方案和／或计划给予替莫唑胺。还公开了用替莫唑胺治疗患者的其它改进给药方案和／或计划。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术描述了新颖的方法和试剂盒，所述方法和试剂盒用于治 疗患增生性疾病的患者，所述增生性疾病如癌症、肺瘤或转移性疾病。专利技术
技术介绍
本文对参考文献的讨论或引用不应解释为承认这样的参考文献 是本专利技术的先有技术。文献St卿等，J. Clin. One., 20(5): 1375-1382 (2002)中报道，脑肺 瘤占所有恶性疾病的约2%。但是，据称在美国每年有超过17000个 脑肿瘤病例被诊断出来，有大约13000例相关的死亡，脑肿瘤的发 病率为十万分之五。Stupp等报道，成人中最常见的组织类型是3级 间变性星形细胞瘤和4级多形性成胶质细胞瘤(GBM)。根据St叩p 等的报道，恶性神经胶质瘤的标准处理方法包括通过外科切除术减 少细胞，在可行的情况下再进4亍放射治疗(RT)，；改射治疗可以联 合或不联合辅助的化学治疗。但是St叩p等报道，尽管有这样的多学 科综合方法，GBM患者的预后仍然很差。据报道，GBM的中值存 活率一般在9到12个月，2年的存活率仅为8 %到12 % 。亚硝基脲是用于治疗恶性脑肿瘤的主要的化学治疗药物。但是， 它们仅显示出中度的抗肿瘤活性。尽管美国经常在处方中使用，但 用单一药物卡莫司汀(BCNU)或洛莫司汀进行辅助的化学治疗，或者 用丙卡巴耕、洛莫司汀和长春新碱联合给药进行辅助的化学治疗， 其优点都从未得以确切的证明。化学治疗的效果，即化学治疗在不产生致命的宿主毒性的情况下消灭肿瘤细胞的能力，这依赖于药物的选择性。 一类抗癌药物烷基化剂与DNA结合，从结构上破坏DNA螺旋结构，阻止DNA转 录和翻译，从而导致细胞死亡。正常细胞中，烷基化剂的破坏作用 可被细胞DNA修复酶，特别是0、甲基鸟。票呤-DNA甲基转移酶 (MGMT)所修复，该酶也称作0^烷基乌。系呤-DNA-烷基转移酶 (AGAT)。肿瘤细胞中MGMT的水平不同，即使相同类型的肿瘤中 也有不同。编码MGMT的基因通常不会变异或删除。相反，肺瘤细 胞中MGMT的水平低是由于表遗传修饰造成的；MGMT启动区被 甲基化，从而抑制了 MGMT基因的转录，并阻止MGMT的表达。几条证据已经表明，曱基化在基因表达、细胞分化、胂瘤发生、 X-染色体失活、基因组印迹和其它主要的生物学过程中起一定作用。 真核细胞中，直接位于鸟苷5'端的胞嘧啶残基的甲基化主要发生于胞 嘧啶-鸟嘌呤(CG)贫乏区。相反，CpG岛在正常细胞中仍未甲基 化，除了在X-染色体失活和亲本特异性印记期间，此处5'调节区的 甲基化可导致转录阻遏。肿瘤抑制基因的表达也可被正常未甲基化 CpG从头的DNA甲基化取消。编码DNA修复酶的基因过度甲基化可作为预测某些癌症治疗的 临床反应的标记。某些化学治疗药物(包括例如烷基化剂)通过与DNA 交联抑制细胞增生，导致细胞死亡。用这样的药物进行治疗的努力 会受到阻碍，并且由于DNA修复酶除去交联结构而导致对该药物的 耐药性产生。考虑到多数化疗药物的有害副作用，以及用于各种治 疗的某些药物的无效性，理想的是，对于化疗药物治疗的临床反应 进行预测。美国专利6,773,897号公开了涉及细胞增生性疾病化学治疗的方 法。特别是提供了 预测对于某些类型化疗药物的临床反应的方法， 所述药物包括特定的烷基化剂。该方法必须确定和比较需要治疗的 患者与不需要治疗的患者编码DNA修复酶的核酸的甲基化状态。任 何差异都被视作临床反应的预示。但是，对于预示结果不好的任何患者，如何改善临床效果，该方法没有提供任何建议。替莫唑胺是可购自Schering Corp.的烷基化剂，在美国的商品名 为Temodar ,在欧洲的商品名为Temoda倾。口服的Temodar⑧胶嚢 含有替莫唑胺，替莫唑胺是咪唑并四。秦衍生物。替莫唑胺的化学名 是3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,l-d]-不对称四溱-8-羧酰胺(见美国 专利5,260,291号)。认为替莫唑胺或其代谢物MTIC的细胞毒性主要 是由于DNA的烷基化产生的。烷基化(甲基化)主要发生在鸟噪呤的06位和nM立。Temodar (替莫唑胺)胶嚢目前在美国被用于治疗新诊断为患 有多形性成胶质细胞瘤以及难治愈的间变性星形细胞瘤的成年患 者，即使用包含亚硝基脲和丙卡巴肼的给药方案后经历了疾病的发 展，首次复发的患者。Temodal⑧目前在欧洲被批准用于治疗患有例 如多形性成胶质细胞瘤或间变性星形细胞瘤等恶性神经胶质瘤，并 在标准治疗后复发或发展的患者。尽管某些治疗方法对于某些增生性疾病的患者是有效的，但仍 然非常需要其它的改善的治疗，特别是包括针对特殊表征患者的治 疗。考虑到对于增生性疾病，特别是癌症，需要改善的治疗，因此， 新颖的治疗方法会是本领域所欢迎的贡献。本专利技术恰恰提供了这样 的治疗方法。专利技术概述本专利技术一个实施方案提供了治疗增生性疾病患者的方法，该方 法包括基于得自患者的样品中0、曱基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 (MGMT)基因的甲基化状态，给予患者标准剂量强度或增加剂量强度 的替莫唑胺(TMZ)。根据本专利技术实施方案的一种方式，如果得自 患者的样品中编码MGMT的基因(例如启动区)被甲基化，则给予 标准剂量强度的替莫唑胺；但是，如果编码MGMT的基因未被甲基 化(即低于检测水平)，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本专利技术实施方案的一种方式包括(l)对于得自患者的样品中的MGMT 基因是否被甲基化进行评价；和(2) (a)如果检测到MGMT基因 的甲基化，则给予患者标准剂量强度的替莫唑胺，(b)如果未检测 到MGMT基因的甲基化，则给予患者增加剂量强度的替莫唑胺。本 专利技术实施方案的另一种方式包括对于未检测到其编码MGMT的基 因的甲基化的患者，给予增加的剂量强度。本文所用术语替莫唑胺的标准剂量强度是指5/28的给药方案， 给药计划为每天给予150 - 200 mg/ms的替莫唑胺，在28天的周期内 给药5天，最大总剂量为1000 mg/mV4周。该给药方案提供了 1.0的 剂量强度。本文所用术语替莫唑胺的增加剂量强度是指提供一定剂量强度 替莫唑胺的给药方案和/或给药计划，所述剂量强度为1.4 - 4.2倍， 优选为1.4-2.8倍，更优选为1.8 - 2.8倍(与标准剂量强度相比)。 提供这样的增加剂量强度的给药方案和给药计划的非限定性实例列 于表1和表2中。表1 TMZ给药方案和剂量强度<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>*表示3周的周期内的总剂量根据本专利技术的该实施方案，当未检测到MGMT基因的甲基化时， 优选给药方案和/或给药计划所提供的剂量强度至少为标准剂量强度 的1.6倍，或至少为标准剂量强度的1.8倍；这样的情况下，更优选 剂量强度至少为标准剂量强度的2.0倍。供选的实施方案中，当未检 测到MGMT基因的甲基化时，优选9号、11号或12号的给药方案。本领域技术人员可理解，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括：给予患者替莫唑胺，给药方案为：Ⅰ．如果用甲基化特异性ＰＣＲ（ＭＳＰ），在得自患者的样品中检测到了ＭＧＭＴ基因的甲基化，则在２８天的周期内给药５天，每天给予１５０－２００ｍｇ／ｍ↑［ ２］；或者Ⅱ．如果用ＭＳＰ在得自患者的样品中未检测到ＭＧＭＴ基因的甲基化，则根据以下方案其中之一：ｉ．在２１天的周期内给药１４天，每天给予１００ｍｇ／ｍ↑［２］；或者ｉｉ．在１４天的周期内给药７天，每天给予１５０ｍｇ ／ｍ↑［２］；或者ｉｉｉ．在２８天的周期内给药２１天，每天给予１００ｍｇ／ｍ↑［２］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-11-9 60/626,2581.一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括给予患者替莫唑胺，给药方案为I.如果用甲基化特异性PCR(MSP)，在得自患者的样品中检测到了MGMT基因的甲基化，则在28天的周期内给药5天，每天给予150-200mg/m2；或者II.如果用MSP在得自患者的样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则根据以下方案其中之一i.在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2；或者ii.在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2；或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。2. —种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I. 用MSP评价得自患者的才羊品中MGMT基因是否甲基化；和II. 给予患者替莫唑胺，给药方案为a) 如果在样品中检测到了 MGMT基因的甲基化，则在28天的 周期内给药5天，每天给予150 - 200 mg/m2;或者b) 如果在样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则根据以下 方案其中之一i. 在2]天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。3. 权利要求2的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。4. 一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括 给予患者替莫唑胺，给药方案为a).如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT 蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质， 则在28天的周期内给药5天，每天给予150 -200 mg/m2;或者 b).如果用Western印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT 蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中检测到了 MGMT蛋白质， 则根据以下方案其中之一i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。5. —种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I. 进行Western印迹试验、免疫组织化学试'睑或酶试验，以检 测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II. 给予患者替莫唑胺，给药方案为a) 如果在样品中未^f全测到MGMT蛋白质，则在28天的周期内绐^ 药5天，每天给予150 - 200 mg/m2;或者b) 如果MGMT蛋白质存在于样品中，则根据以下方案其中之i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。6. 权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。7. —种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括 给予患者替莫唑胺，给药方案为a) 如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活 性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为低度，则 根据以下两种方案的任何 一种i. 在28天的周期内给药5天，每天给予150-200 mg/m2;或者ii. 在28天的周期内给药5天，每天给予250 mg/m2,并联合给 予生长因子；或者b) 如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活 性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为中度，则 根据以下四种方案之一i. 在28天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者ii. 在28天的周期内给药5天，每天给予300 mg/m2，并联合给 予生长因子；或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m、或者iv. 在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m人或者c)如果得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活 性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比为高度，则 根据以下三种方案之一i. 在2]天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。8. 权利要求7的方法，其中所述样品是肿瘤活;f全样品。9. 一种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活 性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平 或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II. 给予患者替莫唑胺，给药方案如下a) 如果在步骤I中，患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常 淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，被归为低度，则根 据以下两种方案的其中一种i. 在28天的周期内给药5天，每天给予150-200 mg/m2;或者ii. 在28天的周期内给药5天，每天给予250 mg/m2,并联合给 予生长因子；或者b) 如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中 MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，；波归为中度，则根据以下四种 方案的其中一种i.在28天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者 ii.在28天的周期内给药5天，每天给予300 mg/m2，并联合给予生长因子；或者在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m 或者 iv.在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m、或者 c)如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细月包中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，被归为高度，则根据以下方案的其中一种i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。10. —种治疗神经胶质瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述 曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为 低度、中度或高度；和11. 给予患者替莫唑胺，给药方案如下a)如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT 基因的甲基化水平相比，被归为低度，则根据以下三种方案的其中 一种i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 如果在样品中未检测到MGMT基因的甲基化，则在28天的 周期内给药21天，每天给予100 mg/m2;或者b )如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT 基因的甲基化水平相比，被归为中度，则根据以下四种方案的其中 一种i. 在28天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在28天的周期内给药5天，每天给予300 mg/m2，并联合给 予生长因子；或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予75mg/m^或者iv. 在56天的周期内给药42天，每天给予75mg/m^或者 c)如果患者MGMT基因的甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的曱基化水平相比，被归为高度，则根据以下两种方案的其中 一种i. 在28天的周期内给药5天，每天给予150-200 mg/m2;或者ii. 在28天的周期内给药5天，每天给予250 mg/m2,并联合给 予生长因子。11. 一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果用MSP, 在得自患者的样品中检测到了 MGMT基因的曱基化，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺I. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者III. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。12. —种治疗黑素瘤患者的方法，所迷方法包括I. 用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II. 如果在样品中检测到了 MGMT基因的甲基化，根据以下方 案之一，给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。13. 权利要求12的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。14. 一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果用Western 印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法， 在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给 予患者替莫唑胺I.在21天的周期内给药14天，每天给予lOOmg/m2;或者II. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。15. —种治疗黑素瘤患者的方法，包括I. 进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检 测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II. 如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一 给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。16. 权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。17. —种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括，如果得自患 者的样品中测得的MGMT蛋白质或酶活性的水平与正常淋巴细^L中 MGMT蛋白质或酶活性的水平相比为低度或中度，根据以下三种方 案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。18. 权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。19. 一种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中测得的MGMT蛋白质的水平或酶活 性，并将所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平 或酶活性相比，归为低度、中度或高度；和II. 如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细^L中 MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者iii.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。20. —种治疗黑素瘤患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中MGMT基因的曱基化水平，并将所述 甲基化水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为 低度、中度或高度；和II. 如果患者MGMT基因的曱基化水平与正常淋巴细胞中MGMT 基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下方案之一给予患 者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。21. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP， 在得自患者的样品中检测到了 MGMT基因的甲基化，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺I. 在21天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者II. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。22. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I. 用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II. 如果在样品中检测到了 MGMT基因的甲基化，根据以下方 案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。23. 权利要求12的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。24. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括，如果用Western 印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法，在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给 予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者 ill.在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。25. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I. 进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检 测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II. 如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一 给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。26. 权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。27. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括如果得自患者 的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中 MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下三 种方案的其中一种给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。28. 权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。29. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将 所述水平或酶活性与正常淋巴细胞中MGMT蛋白质的水平或酶活性 相比，归为j氐度、中度或高度；和II. 如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中 MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。30. —种治疗肺癌患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述 水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、 中度或高度；和II. 如果患者MGMT蛋白质基因的甲基化水平与正常淋巴细胞 中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下 方案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。31. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括，如果用MSP, 在得自患者的样品中检测到了 MGMT基因的曱基化，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺I. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。32. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I. 用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否甲基化；和II. 如果在样品中检测到了 MGMT基因的曱基化，根据以下方 案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予lOOmg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100 mg/m2。33. 权利要求12的方法，其中所述样品是肺瘤活检样品。34. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括，如果用Western 印迹免疫测定法、免疫组织化学方法或MGMT蛋白质的酶试验法， 在得自患者的样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一给 予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。35. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I. 进行Western印迹试验、免疫组织化学试验或酶试验，以检 测得自患者的样品中是否存在MGMT蛋白质；和II. 如果在样品中未检测到MGMT蛋白质，根据以下方案之一 给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在]4天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。36. 权利要求5的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。37. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括如果得自患 者的样品中检测到的MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞 中MGMT蛋白质的水平或酶活性相比，为低度或中度，则根据以下 三种方案的其中 一种给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。38. 权利要求17的方法，其中所述样品是肿瘤活检样品。39. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I.评价得自患者的样品中MGMT蛋白质的水平或酶活性，并将 所述水平或酶活性与正常淋巴细月包中MGMT蛋白质的水平或酶活性 相比，归为低度、中度或高度；和II.如果患者MGMT蛋白质的水平或酶活性与正常淋巴细胞中 MGMT蛋白质的水平或酶活性相比归为低度或中度，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。40. —种治疗淋巴瘤患者的方法，所述方法包括I. 评价得自患者的样品中MGMT基因的甲基化水平，并将所述 水平与正常淋巴细胞中MGMT基因的甲基化水平相比，归为低度、 中度或高度；和II. 如果患者MGMT蛋白质基因的甲基化水平与正常淋巴细胞 中MGMT蛋白质基因的甲基化水平相比归为中度或高度，根据以下 方案之一给予患者替莫唑胺i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。41. 一种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括，如果用MSP, 在得自患者的样品中检测到了 MGMT基因的甲基化，根据以下方案 之一给予患者替莫唑胺I. 在21天的周期内给药14天，每天给予100mg/m2;或者II. 在14天的周期内给药7天，每天给予150mg/m2;或者III. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。42. —种治疗头颈癌患者的方法，所述方法包括I. 用MSP，评价得自患者的样品中，MGMT基因是否曱基化；和II. 如果在样品中检测到了 MGMT基因的曱基化，根据以下方 案之一给予患者替莫唑胺 i. 在21天的周期内给药14天，每天给予100 mg/m2;或者ii. 在14天的周期内给药7天，每天给予150 mg/m2;或者iii. 在28天的周期内给药21天，每天给予100mg/m2。43. 权利要求12的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：C宗，B威诺格雷德，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]