槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能的药物中的应用。槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能的药物中的应用，其中，所述的槐果碱的可药用盐为槐果碱的溴酸盐、或者槐果碱的盐酸盐或者槐果碱的氟酸盐，所述的药物剂型为医学上认可的任何一种剂型。本发明专利技术的槐果碱或其可药用盐能够调节免疫功能。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药学领域，涉及一种槐果碱的应用，特别是槐果碱或其可药用盐 在制备提高免疫功能的药物中的应用。
技术介绍
槐果碱(sopho-carpine)即从豆科槐属植物苦参及豆科槐属植物苦豆子中的干 燥根及其地面部分中提取的有效单体，分子式为C15H22ON2，熔点为53 — 54'C， 其结构式为(I):<formula>formula see original document page 3</formula>病毒性心肌炎的发病与肠道病毒有密切的关系，其中尤以柯萨奇B病毒 (RNA病毒)为多见。槐果碱具有明显对抗柯萨奇B病毒的功能，对柯萨奇B 病毒性心肌炎有明显的效果。关于槐果碱对抗柯萨奇B病毒及其药物的制备已经 ,公开在本申请人的一项已授权专利99119850.6中。此外，本申请的专利技术人也发现 了槐果碱可对抗冠状病毒，相关
技术实现思路
在本申请人的另一项专利申请 03151269.0中有所描述。尽管本申请人先前已经发现了槐果碱可对抗柯萨奇B病毒、冠状病毒，但引 起心肌炎尚有其它病毒，包括以下病毒1、 柯萨奇A病毒，常是引起婴儿心肌炎的原因。2、 埃可病毒(Echo-Virus)，其也可引起心肌炎，其中Echo9病毒目前被认为是COXA23，感染后可引起阵发性房性心动过速及房室传导阻滞。3、 腺病毒(Adenovirus),它是一种核内复制的单一 DNA病毒，近年来认 为它可能是病毒性心肌炎的重要原因之一。曾有学者报导在临床确诊的急性病毒 性心肌炎患者的心肌活检标本中用PCR的方法可检出腺病毒的病毒基因，其检出 率甚至比肠道病毒高1倍(而且仅为腺病毒，未发现其它病毒)。目前认为肠道 病毒是小儿心肌炎的主要原因，可引起非典型性肺炎或心肌炎。临床上常无症状 且更易持续感染，从而导致扩张型心肌病或心内膜弹力纤维增生症。4、 流感病毒，它是RNA呼吸道病毒，除引起呼吸道感染外，也可引起心肌 炎。这都是十分重要的。本申请的专利技术人在研究中发现，槐果碱除了可对抗柯萨奇B病毒、冠状病毒 以外，对于上述的Echo病毒、腺病毒、流感病毒(流感病毒B)都是有作用的。在病毒性心肌炎阶段，炎症细胞浸润可分为二个时相，第一时相即病毒感染 后3 7天，主要为巨噬细胞和NK细胞侵入心肌并达到高峰。第二时相即为病毒 感染后7 14天，T细胞替代巨噬细胞和NK细胞成为主要浸润细胞。NK细胞是 一类和T、 B细胞和巨噬细胞具有明显不同的淋巴细胞，能识别多种抗原决定簇， 不需致敏即可直接杀伤靶细胞，而且活性不受主要组织相容性复合物(MHC)限 制，因此，NK细胞可在特异性CTL产生前发挥抗病毒作用。许多研究发现在 COXB3感染第3天时，NK细胞的非特异性细胞毒性作用增强，不仅可杀伤病毒 感染细胞，也可直接杀伤未经病毒感染的细胞，因此设想NK细胞可能参与了 COXB3诱导的心肌炎发病过程。本申请的专利技术人在研究中还发现，槐果碱对NK 细胞活性有双向调节作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题在于提供槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能 的药物中的应用，所述槐果碱的结构式为(1)。进一步的，所述的槐果碱的可药用盐为槐果碱的溴酸盐、或者槐果碱的盐酸 盐或者槐果碱的氟酸盐。进一步的，所述的槐果碱的可药用盐的药物剂型为医学上认可的任何一种剂 型。 .具体的，所述的药物剂型为粉剂、或者注射液、或者胶囊、或者片剂、或 者口服液。槐果碱不但有静脉注射液，还有粉剂、口服液、胶囊以及片剂。口服制剂与 静脉用药在人体内药代动力学及生物利用度比较，二种制剂的体内过程均符合二 室模型。口服液的血液浓度Cmax较低于静脉注射液，达峰时间Tmax也相对延 长，其参数T1/2P、 KIO、 cLs、 Auc等无显著差异(P>0.05)，表明口服制剂及 静脉注射制剂二种剂型具有生物等效性，F为80 — 85%。本专利技术所述的槐果碱药物的制备可参考常规的药物配制方法，在知道了所需 药物的给药剂量以后，药物的配制是本
人员所熟知的。槐果碱药物的一 种配制方法可参考本申请人之前的已授权专利99119850.6。在本专利技术的一个方面，本申请的专利技术人利用两种细胞(Hela细胞及Vero细 胞)，作了槐果碱对抗Echo病毒及腺病毒的体外及体内病毒试验，发现它对Echo 病毒及腺病毒的增殖均有对抗作用。槐果碱对抗Echo病毒及腺病毒的体外测定 结果发现，当1%槐果碱稀释至1:8 (即312ug)时，对Echo病毒发挥抗病毒作 用，直至1:128 (即19.5ug)时仍能抑制Echo病毒在Hela及Vero细胞上致病变 作用。'当1%槐果碱稀释至1:8 (即312ug)时，对腺病毒发挥抗病毒作用，直至 1:64 (即39 y g)时仍能抑制腺病毒在Hela和Vero细胞上的致病变作用。槐果碱 对抗Echo病毒及腺病毒的体内测定具体可见下文实施例的描述。在本专利技术的另一个方面，验证了槐果碱能够对抗流感病毒，体外试验发现槐 果碱对于流感乙型病毒的增殖有抑制作用。当浓度样品在31.25ug/ml浓度时有抗流感病毒活性，抑制率为75%，样品在15.625ug/ml浓度时有抗流感乙型病毒， 抑制率为50%，样品在7.81ug/ml浓度时有抗流感病毒活性，抑制率为25%，具 体见下面实施例中的相关描述。在本专利技术的另一方面，本申请的专利技术人发现，槐果碱还有抗心律失常的作用。在离体豚鼠心室乳头肌细胞动作电位的研究中，发现第一，槐果碱能使0期上 升速度下降，并呈浓度依赖性，可能对钠通道有抑制作用；第二，槐果碱可使APD5Q、 APD9q、 APD,oo均延长，并呈浓度依赖性，可能有抑制钾外流作用；第 三，槐果碱可能使ERP延长，并呈浓度依赖性，这不仅与其延长动作电位时程有 关，可能也与其轻度抑制钠通道有关(Vmax下降)。第四，槐果碱与盐酸胺碘酮 相比，起效快，剂量小。在槐果碱对兔窦房结细胞动作电位的影响的研究中，发现第一，高浓度槐果碱可使0期上升速度下降，提示其可能对慢钙(L)通道有抑制作用；第二，槐果碱可使4期自动除极速率明显下降，并呈浓度依赖性；高浓度槐果碱使APD5() 明显延长，提示有可能抑制钾外流的作用；第三，槐果碱可使窦房结的自律性发生放频率下降，呈浓度依赖性；第四，槐果碱与盐酸胺碘酮相比，起效快，剂量小，且对动作电位各参数影响程度小，易恢复。在槐果碱对冠状动脉阻塞一一再灌注犬心律失常的实验中，发现在用10mg/kg静脉注射并以维持量静脉点滴的情况下，结扎冠状动脉后l小时，打开 结扎线未见有再灌注室性颤动，说明槐果碱具有对抗冠状动脉阻塞——再灌注诱 发心律失常作用。而以生理盐水取代槐果碱后再结扎冠状动脉后1小时，打开结 扎线后——都发生再灌注室性颤动，以致死亡。在本专利技术的另一方面，发现槐果碱对腺病毒所致肺部炎症有抑制作用，病毒 组小鼠在接种腺病毒后，肺泡与肺泡间的壁增厚，小支气管间及旁有很多炎症细 胞；而槐果碱治疗组在治疗后，肺泡与肺泡间的壁增厚明显减轻，炎症细胞减少。本申请的专利技术人还发现，槐果碱能够调节免疫功能。病毒性心肌炎的发病原因，除了病毒直接侵犯心肌以外，还有机体的免疫反应的参与，其中T淋巴细胞 的功能尤为重要，如CD3+、 CD4+、 CD8+等类型有本文档来自技高网...

【技术保护点】
槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能的药物中的应用，其中，所述槐果碱的结构式为（Ⅰ）。＊＊＊（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1.槐果碱或其可药用盐在制备提高免疫功能的药...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曙霞，刘晶星，
申请(专利权)人：上海第二医科大学附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]