血管紧张素受体拮抗剂和NEP抑制剂的药物组合产品制造技术

本发明专利技术公开特定的组合产品、连接的前药或血管紧张素受体拮抗剂和ＮＥＰｉ的复合物，它们可以用于治疗高血压。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及双重作用的复合物(compound)以及血管紧张素受体阻断 剂和中性内肽酶抑制剂的组合产品，特别是双重作用的分子，其中血管紧 张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂通过非共价键连接，或者是血管紧张 素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂的超分子^^物(complexe),也称为连 接的前药，例如混合的盐或共结晶体，本专利技术还涉及含有此类双重作用的 复合物或组合产品的药物组合产品、制备此类双重作用的复合物的方法以 及采用此类双重作用的复合物或组合产品治疗患者的方法。特别的是，本 专利技术涉及双重作用复合物或在一种分子中具有相同或不同作用模式的两种 活性成分的超分子络合物。
技术介绍
血管紧张素n是引起血管收缩的激素，而血管收缩又导致高血压和心 脏劳损。人们已经知道血管紧张素n能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，称为AT1和AT2。最近 一段时间，人们付出了巨大的努力鉴定能够与ATI受体结合的物质。现 在已经知道，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够 通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降4氐。 由于能够抑制ATI受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于 治疗充血性心衰以及其它适应症。中性内肽酶(EC 3.4.24.11;脑啡肽酶；atriop印tidase; NEP)为^的 金属蛋白酶，它能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物参见 7Vinna //^v， Vol. 45, p. 87(1993)1。该酶的底物包括但不限于心房利钠肽 (ANP，也称为ANF)、脑利钠肽(BNP)、曱硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、 緩激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-l和P物质。ANP为强有力的血管舒张药和促尿钠排泄药参见/^Kpertes, Vol. 19， p. 1923 (2001)。向正常受 试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现性的显著地增加，包括钠排泄 分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见/ C7/w /^f7Maa /， Vol. 27， p. 927(1987)。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且肾脏皮质膜中的NEP 是能够降解该肽的重要的酶参见尸印^fcs， Vol. 9， p. 173(1988)。所以，NEP 抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)能够降低ANP的血浆水平，因而能够导 致促尿钠排泄和利尿作用。所以，药物(例如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂)可以用 于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法完全控制。 2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成 人)患有高血压[参见1/icW，第365巻，第217页(2005)以及/(v/^^附/o, 第44巻，第398页(2004)。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致 靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的 发病率增加。所以，除了降低血压的效果外，还迫切需要对抗高血压治疗 的效果、另外的心血管终点(endpoints)加以评估，从而进一步判断组合治 疗的益处。高血压血管疾病的性质为多因素的。在某些情况下，不同作用机制的 药物可以联合应用。然而，仅考虑不同作用模式的药物的任意联合不一定 会得到具有很好效果的組合。因此，既需要有效的组合治疗同时它又不会 产生有害的副作用。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及双重作用的复合物，例如超分子^物，包括(a) 血管紧张素受体拮抗剂；(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi);和任选的(c) 药学上可接受的阳离子。本专利技术也涉及双重作用的复合物，例如超分子络合物，可通过下列步 骤获得(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂；(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子；(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液混合；(iv) 固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物；或者通过下列步骤并将步骤(i)和(ii)使用的溶剂交换得到双重作用的复合物(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体重新溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并干燥得到双重作用的复合物。 本专利技术也涉及连接的前药，包括(a) 血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐；和(b) NEPi或其药学上可接受的盐，其中血管紧张素受体拮抗剂或其药学上可接受的盐与NEPi或其药学 上可接受的盐通过连接基团连接。本专利技术也涉及下列组合产品，包括(a) 血管紧张素受体拮抗剂的药学上可接受的盐；和(b) 中性内肽酶抑制剂(NEPi)的药学上可接受的盐； 其中血管紧张素受体拮抗剂和NEPi的药学上可接受的盐为相同的，并选自Na、 K或NH4盐。在优选的实施方案中，血管紧张素受体拮抗剂和NEPi具有酸性基团， 该基团有助于形成双重作用复合物，例如本专利技术的超分子络合物。优选，血管紧张素受体拮抗剂选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米 沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索 沙坦、依利沙坦及其组合。在优选的实施方案中，NEPi选自下列物质SQ 28,603; A47V1(5> 絲-3-苯基丙基-(5)-苯丙氨酰基-CS)-异丝氨酸；iV-iV-[((15)-絲-2-苯基) 乙基-(5)-苯丙氨酰基-P-丙氨酸;iV-2(5)-巯基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基蛋氨酸；(c/s-4-[[[l-[2-絲-3-(2-甲軋基乙氧基)丙基-环戊基絲絲-环己烷羧酸)；thiorphan; retro-thiorphan;膦酰二肽；SQ 29072;〗V-(3-羧 基-l-氧代丙基)-(45>对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2及-曱基丁酸乙酯； (5)_&_4-1-[2-(5-茚满基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基-l-环戊烷甲酰 胺基I-l-环己烷羧酸；3-(l-[6-内-羟基甲基双环[2，2，l庚烷-2-夕卜氨曱酰基环戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；7V-(l-(3-(7V-叔-丁氧基羰基-(5)-脯氨酰基氨 基)-2(5)-叔-丁氧基-羰基丙基)环戊烷羰基)-0-爷基-(5)-丝氨酸甲酯； 4-[2-(巯基甲基)-l-氧代-3-苯基丙基l氨基苯甲酸；3-[l-(ds-4-羧基羰基 - s-3-丁基环己基-r-l-氨甲酰基)环戊基-2&(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸； 7V-((25)-2-(4-联苯基甲基)-4-g-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸；iV-(l-(A^羟基氨 甲酰基甲基)稱l-环戊烷羰基)-I-苯基丙氨酸;(S)-(2-联苯漏4-基)-l-(lH-四唑-5誦 基)乙基氨基)甲基膦酸；(5)-5-(A42-(膦酰基甲基氨基)-3-(4-联苯基)丙酰 基)-2-氨基乙基)四唑；P-丙氨酸；3-l,l'-联苯基]-4-基-iV-[二苯氧基氧膦基 (phosphinyl)甲基-l-丙氨酰基；7V-(2-羧基-4-瘗吩基)-3-巯基-2-节基丙酰 胺；2-(2-巯基甲基-3-苯基丙酰^J0噻唑-4-基羧酸；(Z)-(l-((2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
双重作用的复合物，包括　　　　（ａ）血管紧张素受体拮抗剂；　　　　（ｂ）中性内肽酶抑制剂（ＮＥＰｉ）；和任选的　　　　（ｃ）药学上可接受的阳离子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-11-9 60/735,093;US 2005-11-10 60/735,541;U1.双重作用的复合物，包括(a)血管紧张素受体拮抗剂；(b)中性内肽酶抑制剂(NEPi)；和任选的(c)药学上可接受的阳离子。2. ^物形式的权利要求1的复合物。3. 超分子络合物形式的权利要求2的复合物。4. 权利要求1 - 3中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂和 NEPi通过非共价键结合连接。5. 权利要求1-4中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂和 NEPi通过药学上可接受的阳离子连接。6. 权利要求l-5中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂选 自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥 美沙坦及其组合。7. 权利要求6的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。8. 权利要求1 - 7中任一项的复合物，其中NEPi为下式的(2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-羧基- 丙酰基11^)-2-甲基-戊酸乙酯<formula>formula see original document page 2</formula>9.权利要求1-8中任一项的复合物，其中NEPi为 (3S，2，R)-3-(l-2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基-环戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5國四 氬-2-氧代-lH-l-苯并氮杂萆-l-乙酸或其药学上可接受的盐。10. 权利要求l-9中任一项的复合物，其中阳离子选自Na、K和NH4。11. 权利要求10的复合物，其中药学上可接受的阳离子为Na。12. 权利要求l-ll中任一项的复合物，为结晶、部分结晶、无定形 或多晶型形式，优选结晶形式。13. 权利要求1-12中任一项的复合物，为溶剂化物的形式。14. 权利要求13的复合物，为水合物的形式。15. 权利要求1 - 14中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 和中性内肽酶抑制剂以1:1的摩尔比存在。16. 权利要求1-15中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂、 中性内肽酶抑制剂和阳离子以1:1:3的摩尔比存在。17. 权利要求1 — 16中任一项的复合物，其通式为ARB(NEPi)Naw xH20，其中x为0-3，例如2.5。18. 权利要求l - 17中任一项的复合物，其通式为(7V-戊酰基-7V-{2 四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)(5-联苯-4-基-5-(3-絲誦丙 酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x为0 - 3。19. 权利要求18的复合物，其通式为[((5)-iV-戊酰基-iV-([2，-(l」B-四唑 -5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)((2及，45)-5-联苯-4-基-5-(3-^^-丙酰基氨 基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20,其中x为0 - 3。20，权利要求18或19的复合物，其中x为2.5。21. 权利要求18-20中任一项的复合物，其特征在于 傅里叶变换衰减全反射红外光镨法(ATR-FTIR)光镨具有下列吸收光带，以波长倒数表示(cm)(士 2cm): 2956(w)， 1711(st), 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m), 1401(st)， 1357(w)， 1295(m)， 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)， 907(w)， 862(w), 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。22. 权利要求18-21中任一项的复合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱包括下列晶 格平面间隔d [人1(± O.lA): 21.2(s)， 17.0(w)， 7.1(s)， 5.2(w), 4.7(w)， 4.6(w)， 4.2(w)， 3.5(w), 3.3(w)。23. 可通过下列步骤获得的双重作用的复合物(i) 将血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂(NEPi)溶于适当的溶剂；(ii) 将Cat碱性化合物溶于适当的溶剂，其中Cat为阳离子；(iii) 将步骤(i)和(ii)获得的溶液合并；(iv) 固体沉淀并将其干燥，得到双重作用的复合物；或者 通过下列步骤将步骤(i)和(ii)中使用的溶剂交换，得到双重作用的复合物(iva)将得到的溶液蒸发至干； (va)将固体再溶于适当的溶剂； (via)固体沉淀并将其千燥，得到双重作用的复合物。24. 权利要求23的复合物，为^物的形式。25. 权利要求24的复合物，为超分子^物的形式。26. 权利要求23-25中任一项的复合物，其中步骤(i)和(iv)中的适当 的溶剂为丙酮。27. 权利要求23-26中任一项的复合物，其中(Cat)的碱性化合物为 (Cat)OH、 (Cat)2C03、 (Cat)HC03、 CatOMe、 CatOAc或CatOCHO。28. 权利要求23-27中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 选自缬沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦、奥 美沙坦及其组合。29. 权利要求28的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂为缬沙坦。30. 权利要求23-29中任一项的复合物，其中NEPi为下式的 (2/ ，45)-5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙酰基樣)-2-曱基-戊酸乙酯 <formula>formula see original document page 5</formula>31. 权利要求23-29中任一项的复合物，其中NEPi为 (3S，2，R)-3-卩-[2，-(乙氧基羰基)-4，-苯基-丁基l-环戊-l-羰基氨基卜2，3，4，5誦四 氢-2-氧代-lH-l-苯并氮杂萆-l-乙酸或其药学上可接受的盐。32. 权利要求23-31中任一项的复合物，其中Cat选自Na、K和NH4。33. 权利要求32的复合物，其中Cat为Na。34. 权利要求23-33中任一项的复合物，为结晶、部分结晶、无定形 或多晶型形式，优选结晶形式。35. 权利要求23-34中任一项的复合物，为溶剂化物形式。36. 权利要求35的复合物，为7jc合物形式。37. 权利要求23-36中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂 和中性内肽酶抑制剂以1:1的摩尔比存在。38. 权利要求23 — 37中任一项的复合物，其中血管紧张素受体拮抗剂、 中性内肽酶抑制剂和阳离子以1:1:3的摩尔比存在。39.权利要求21 - 36中任一项的复合物，其通式为ARB(NEPi)]Naw xH20，其中x为0-3，例如2.5。40.权利要求21-37中任一项的复合物，其通式为(iV-戊酰基 -^{2，-(1好-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)(5-联苯-4-基-5-(3-絲-丙 酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯)Na3 x H20，其中x为0 - 3。41. 权利要求38的复合物，其通式为[((5)-7V-戊酰基-iV-f2'-(l/r-四唑 -5-基)-联苯-4-基-甲基}-缬氨酸)((2及，45>5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨 基)-2-甲基-戊酸乙酯)NaxH20，其中x为0-3。42. 权利要求38或39的复合物，其中x为2.5。43. 权利要求38-40中任一项的复合物，其特征在于 傅里叶变换衰减全反射红外光镨法(ATR-FTIR)光镨具有下列吸收光带，以波长的倒数表示(cm)(土2cm): 2956(w), 1711(st)， 1637(st), 1597(st)， 1488(w), 1459(m)， 1401(st)， 1357(w)， 1295(m), 1266(m), 1176(w)， 1085(m)， 1010(w)， 1942(w)，卯7(w)， 862(w)， 763(st)， 742(m)， 698(m)， 533(st)。44. 权利要求38-41中任一项的复合物，其特征在于Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯丽丽，SE格特弗雷德森，P卡普因斯基，PA萨顿，M普拉沙德，MJ吉尔吉斯，胡斌，刘玉刚，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]