12-芳基前列腺素类似物制造技术

本申请公开了式（Ⅰ）的化合物，其中Ｙ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｄ和ｎ如申请中所述。还公开了一种为前列腺素ＥＰ↓［２］选择性激动剂的化合物，其中ω链含有取代的苯基，其中至少一个取代基由烃基或非直链羟基烃基组成。还公开了与其相关的方法、组合物和药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可用于治疗疾病的化合物。具体而言，本专利技术所涉及的化合物可用于治疗与前列腺素相关或与前列腺素受体活性相关的疾病或症状。
技术介绍
相关技术的说明 降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压症状，例如术后高眼压发作和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，并可用作术前辅助剂。 青光眼是一种特征在于眼内压升高的眼部疾病。可根据病因将青光眼分为原发性青光眼和继发性青光眼。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼是由之前存在的眼部疾病例如眼葡萄膜炎、眼内瘤或白内障扩大所导致。 原发性青光眼的根本原因目前仍未知。眼压升高是由于房水流出道梗阻所致。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构显示为正常，但房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可能在施累姆管的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩张会将虹膜根推向角的方向，并产生瞳孔阻滞，从而导致急性发作。前房角狭窄的眼部易患不同严重程度的急性闭角型青光眼。 继发性青光眼是由从后房流向前房再流入施累姆管的房水受到的任何阻碍而导致的。前段的炎性疾病可通过导致虹膜膨起中完全虹膜后粘连从而阻碍房水流出，并可使渗出物堵住房水导管。其他常见原因有眼内瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉阻塞、眼部外伤、手术和眼内出血。 考虑全部类型的青光眼，40岁以上的人中有约2％的人患青光眼，并在多年中渐变为视力的迅速丧失。当尚未表明需要手术时，外用β肾上腺素受体拮抗剂为治疗青光眼药物的常规选择。 已报道了某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，并推荐将其用于治疗青光眼。类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被表示为具有以下结构式的前列腺烷酸的衍生物 依据结构以及前列腺烷酸骨架中脂环上的取代基进行分类，已知多种类型的前列腺素。进一步的分类基于前列腺素类名后的数字下标所表示的侧链中不饱和键的个数[例如前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]以及由α或β所表明的脂环上取代基的构型[例如前列腺素F2α(PGF2β)]。 在下述文件中公开了如下的前列腺素E类似物，本申请以引用的方式将其明确纳入美国专利No.5,462,968；美国专利5,698,598；以及美国专利No.6,090,847。 现认为前列腺素EP2选择性激动剂具有多种药用用途。例如美国专利No.6,437,146指出使用前列腺素EP2选择性激动剂“治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、少年关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、灼伤、湿疹、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺病(例如哮喘、支气管炎、喂鸽者病、农民肺等)，伴有炎症的胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病(Chrohn’s disease)、萎缩性胃炎、gastritis varialoforme、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、应激性肠综合征等)，龈炎，手术或受伤后的炎症、疼痛和肿胀，炎症伴随的发热、疼痛和其他症状，变应性疾病，全身性红斑狼疮(systemic lupus crythematosus)，硬皮病，多发性肌炎，腱炎，滑囊炎，结节性动脉外膜炎(periarteritis nodose)，风湿热，斯耶格伦综合征(Sjgren’s syndrome)，贝切特病，甲状腺炎，I型糖尿病，糖尿病合并症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性neohropathy等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，结节病，何杰金病，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎、肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠功能障碍(腹泻、炎症性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，变形性骨炎(Paget’s bone disease)，骨质溶解，伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎(periodonritis)，骨性关节炎，骨痛，骨量减少，癌性恶病质，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，实体癌(solid carcinoma)，膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肿、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少尿，高磷酸盐尿等。” 美国专利No.6,710,072指出使用EP2激动剂治疗或预防“骨质疏松、便秘、肾病、性功能障碍、秃发症、糖尿病、癌症和免疫调节障碍......各种病理生理疾病包括急性心肌梗死、血管血栓、高血压、肺动脉高压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭以及心绞痛。”
技术实现思路
本申请公开了以下结构的化合物或其可药用的盐或前药， 其中虚线代表存在或不存在共价键； Y为羧酸、磺酸或膦酸；或为其含有0至12个碳原子的酰胺或酯； 或者Y为羟甲基或四唑基官能团； A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为取代的或未取代的苯基或单环杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替； X为C＝O、CHF、CF2、CHCl或CHOH；其中如果X为CHOH，则OH为β构型； R为含有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基部分； D独立地为含有1至6个非氢的原子的部分；并且 n为0至4之间的整数。 本申请中还公开了一种含有前列腺素EP2选择性激动剂的化合物，其中ω链含有取代的苯基，其中至少一个取代基由烃基或非直链羟基烃基组成。 还公开了相关的方法、组合物和药剂。 附图说明 图1-17阐明了制备本申请所公开的化合物的方法。 具体实施例方式 这些化合物中的一些碳原子是手性中心。不欲以任何方式对本专利技术的范围形成限制，也不受任何理论的约束，现认为很多具有如下所示的立体化学结构的化合物及其具有药物活性的盐或前药是特别有用的。 本领域普通技术人员理解与阴影线楔形/实心楔形结构特征相关的立体化学结构。例如初级有机化学课本(Francis A.Carey，OrganicChemistry，New YorkMcGraw-Hill Book Company 1987，p.63)中表述“楔形表示从纸平面向读者方向伸出的键”，并且表示为”虚线”的阴影线楔形“代表远离读者的键”。 但是，如果一个或多个键具有所表明的立体化学结构而其他键相对于手性中心的立体化学结构可变，这也是有益的。因此，不欲以任何方式对本专利技术的范围形成限制，以下结构式的化合物等以及其可药用的盐和前药在本申请中是特别有用的。 “可药用的盐”是保留了母体化合物的活性，并且与母体化合物相比，不对将其进行给药的患者产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用的盐还指在给予酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药后在体内形成的任何盐。 酸性官能团的可药用的盐可由有机碱或无机碱生成。盐可包括一价或多价离子。特别受关注本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物具有下式＊＊＊其中虚线代表存在或不存在共价键；Ｙ为羧酸、磺酸或膦酸；或为其含有０至１２个碳原子的酰胺或酯；或者Ｙ为羟甲基或四唑基官能团；Ａ为－（ＣＨ↓［２］）↓［６］ －、顺－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－或－ＣＨ↓［２］Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－，其中１或２个碳原子可被Ｓ或Ｏ代替；或者Ａ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ａｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－，其中Ａｒ为取代的或未取代的苯基或单环杂芳基，ｍ与ｏ之和在１至４之间，并且其中一个ＣＨ↓［２］可被Ｓ或Ｏ代替；Ｘ为Ｃ＝Ｏ、ＣＨＦ、ＣＦ↓［２］、ＣＨＣｌ或ＣＨＯＨ；其中如果Ｘ为ＣＨＯＨ，则ＯＨ为β构型；Ｒ为含有１至１２个碳原子的烃基或羟基烃基部分； Ｄ独立地为含有１至６个非氢的原子的部分；并且ｎ为０至４之间的整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-12-10 11/009,2981.一种化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物具有下式其中虚线代表存在或不存在共价键；Y为羧酸、磺酸或膦酸；或为其含有0至12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为取代的或未取代的苯基或单环杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；X为C＝O、CHF、CF2、CHCl或CHOH；其中如果X为CHOH，则OH为β构型；R为含有1至12个碳原子的烃基或羟基烃基部分；D独立地为含有1至6个非氢的原子的部分；并且n为0至4之间的整数。2.权利要求1的化合物，其中n为0。3.权利要求1的化合物，其中R含有6至9个碳原子和一个环状结构。4.权利要求3的化合物，其中R为1-羟基烃基部分。5.权利要求1的化合物，其中R含有1至5个碳原子。6.权利要求5的化合物，其中R为叔丁基。7.权利要求1的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为8.权利要求1的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为9.权利要求4的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为10.权利要求4的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为11.权利要求1的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为12.权利要求11的化合物，为其中X为C＝O或CHCl；并且R为具有3至6个碳原子的烷基。13.权利要求11的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为其中R1为具有3至10个碳原子的环烷基；并且X为C＝O或CHCl。14.权利要求13的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为15.权利要求13的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为其中m为0至3的整数。16.权利要求15的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为17.权利要求12的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为18.权利要求11的化合物或其可药用的盐或前药，所述化合物为其中R6为具有3至10个碳原子的支链烷基；并且X为C＝O或CHCl。19.权利要求11的化合物，包括(Z)-7-{(1R，2S，3R)-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-5-氧代-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R)-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸；7-{(1R，2S，3R)-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-5-氧代-环戊基}-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R)-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-5-氧代-环戊基}-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R)-2-(4-叔丁基-苯基)-3-羟基-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R)-2-(4-叔丁基-苯基)-3-羟基-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R)-2-(4-叔丁基-苯基)-3-羟基-5-氧代-环戊基]-庚酸甲酯；7-[(1R，2S，3R)-2-(4-叔丁基-苯基)-3-羟基-5-氧代-环戊基]-庚酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸；7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-5-氧代-环戊基}-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-5-氧代-环戊基}-庚酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-5-氧代-环戊基}-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R)-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-5-氧代-环戊基}-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸(2-羟基-乙基)-酰胺；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-5-氧代-环戊基)-庚-5-烯酸乙酰胺；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-环戊基}-庚-5-烯酸异丙酯；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-环戊基}-庚酸甲酯；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-环己基甲基-苯基)-3-羟基-环戊基]-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-[4-(环己基-羟基-甲基)-苯基]-3-羟基-环戊基}-庚酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-环己基甲基-苯基)-3-羟基-环戊基]-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{3-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-{4-[羟基-(1-丙基-环丁基)-甲基]-苯基}-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚酸甲酯；7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(4-叔丁基-苯基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-环戊基}-庚-5-烯酸；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-环戊基}-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-羟基-环丁基)-苯基]-环戊基}-庚酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-环戊基}-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-环戊基}-庚-5-烯酸；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-环戊基}-庚酸甲酯；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-环戊基}-庚酸；7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-环戊基}-庚酸异丙酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R)-3-羟基-2-(4-羟甲基-苯基)-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R)-3-羟基-2-(4-羟甲基-苯基)-5-氧代-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R)-3-羟基-2-(4-羟甲基-苯基)-5-氧代-环戊基]-庚酸甲酯；7-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y唐德，JH阮，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]