艾替卡韦药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属制药领域，涉及一种抗病毒的复方药物，具体涉及艾替卡韦药物组合物及其抗乙肝病毒用途。本发明专利技术由艾替卡韦（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ），［１Ｓ－（１α，３α，４β）］－２－氨基－１，９－二氢－９－［４－羟基－３－（羟甲基）－２－亚甲基环戊基］－６Ｈ嘌呤－６－酮和一个或多个中药材提取的单体化合物及药物辅料组成。经体外和鸭乙肝动物模型试验，结果显示，有明显的抗乙肝病毒的药效，同时显示了良好的保肝和护肝作用。所述的艾替卡韦药物组合物将成为更安全有效的治疗乙型肝炎的药物，具有极其广阔的应用前景和深远的社会效益。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属制药领域，涉及一种抗病毒的复方药物,具体涉及艾替卡韦药物组合物及 其抗乙肝病毒用途。 背聚技术乙型肝炎是一种严重危害人民生命健康的传染病，流行范围广、发病率高是其他传 染病所不能比拟的。据有关报道，亚洲、非洲及南欧地区人群中乙型肝炎病毒携带者髙达15%,据统计仅在欧洲每年新增加的乙型肝炎病人就有100万，中国更是乙肝病毒的 高发区。有关研究现已证实乙型肝炎与肝硬化、原发性肝癌等密切相关。全世界每年约 有100-200万人死于HBV引起的肝癌。病毒性乙型肝炎长期以来一直是难以治愈的传染 性疾病，在诸多治疗方案中，针对病因实施抗病毒疗法是一个重要方向。干扰素是首先 获得广泛认可的抗病毒药物，也是目前治疗乙肝首选药物，但仅30% 40%的乙肝患者 有长期效果，且所述干扰素价格昂贵。1998年推出的拉米夫定(3TC， H印todin)成 为第一个口服有效的治疗慢性乙型肝炎的核苷类药物，而后阿德福韦也获得上市许可， 但所述两药物经观察，都出现了耐药性和停药以后病毒的反跳的情况。2005年3月29 曰，Bristol Myers Squibb公司的艾替卡韦(Entecavir)被FDA批准为又一个新的治 疗慢性乙型肝炎的核苷类药物，根据临床试验，给慢性乙型肝炎病毒感染的病人每曰口 服EntecavirO.l、 0.5、 1.0、剂量，无论以前是否使用过其他它抗病毒药物，其在降 低病人体内病毒负荷和抑制病毒复制方面的作用都要比剂量为100毫克的拉米夫定强。 然而，对于一些拉米夫定治疗失败的病人，使用艾替卡韦的剂量要加大，在经过两年的 治疗试验后，发现有10%的病人出现了耐药。所以，核苷类药物长期使用后出现的毒性， 耐药性和停药以后病毒的反跳相当髙等问题是一个尚未解决的难题。中药在治疗乙肝患者中已渐显示其独特的优势,随着人们对中药中有效成分的深入 研究，发现不少中药的有效成分既具有抗乙肝病毒的作用，又具有抗肝坏死、肝纤维化、 及促进肝细胞修等复保肝作用，且在临床上，可以看到这些中药改善病人的肝炎症状和 修复肝功能，又能增强机体的免疫功能。但是，迄今为止，单味中药的抑制病毒的短期 效果还是不能与艾替卡韦相比拟。寻找有效的抗乙肝病毒的中药极其制剂成为本领域的 研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有抑制病毒、保肝护肝及免疫调节功能的中药组合物。具体涉及艾替卡韦药物组合物。本专利技术的进一步目的是提供上述药物组合物的抗乙肝病毒的用途。 本专利技术将现有临床使用的疗效较好的中药的有效活性成分(或单体)与式(I )结构的艾替卡韦(Entecavir)组合制成药物组合物，使之同时具有抑制病毒、保肝护肝及免疫调节功能。艾替卡韦(Entecavir), [IS-(I a ， 3a , 4e )]-2-氨基-1, 9-二氨-9-[4-羟基-3_ (羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6—嘌呤-6-酮<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术的目的通过下述技术方案实现，1、 将艾替卡韦与一个或多个中药材中分离提取的单体化合物按1:10至1 :200 的比例(w/w)混合为均匀的组合物，然后将该组合物与药物辅料混匀，按常规方法制 成口服制剂；包括片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂或口服液。2、 进行体外和鸭乙肝动物模型试验，结果显示，所述的艾替卡韦药物组合物有 明显的抗乙肝病毒的药效，同时显示了良好的保肝和护肝作用。所述药物辅料为赋形剂、填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、粘合剂和/或润 滑剂，分别起到维持片重、片形、崩解、增溶、粘合、着色、润湿或矫味作用。所述的填充剂为微晶纤维素、微分化硅酸、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄 糖、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸钙、轻质氧化镁及其混合物,其中优选 微晶纤维素、乳糖与甘露醇。所述的崩解剂可选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀 粉或低取代羟丙基纤维素用其混合物。所述的增溶剂包括泊洛沙姆(聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物)、吐温类、司盘类、十 二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、二已基琥珀 酸磺酸钠、十二垸基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、P-环糊精和 羟丙基P-环糊精。所述助溶剂包括烟酰胺，苯甲酸、苯甲酸钠及其混合物。所述的甜味剂为天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨钾、糖精钠、新橙皮苷、双氢査耳 兩及其混合物。所述的粘合剂与润滑剂为淀粉浆、聚维酮胶浆、羟丙甲纤维素胶浆、甲基纤维素 (钠)胶浆、羧甲基纤维素(钠)胶浆、水或乙醇及其混合物。本专利技术所述的中药材涉及人参、大枣、大黄、三七、山豆根、女贞子、水飞蓟、 水齐、木瓜、地黄、红花、当归、决明子、ffl基黄、龙胆草、甘草、北沙参、云芝、五 味子、丹参、乌梅、白术、白花蛇舌草、冬虫夏草、补骨脂、麦冬、赤芍、芦荟、灵 芝、苦味叶下珠、佛手、连翘、陈皮、沙棘、板蓝根、郁金、虎杖、泽泻、苦参、垂盆 草、金银花、鱼腥草、金钱草、败酱草、贯中、厚朴、茵陈、枸杞子、枳实、胡黄连、 穿心莲、茯苓、栀子、桃仁、黄连、黄芪、黄芩、甜瓜蒂、青叶胆、柴胡、夏枯草、、 党参、蒲公英、薏苡仁、墨旱莲、紫河车、猪苳、淫羊紫、黄柏、黄精、山楂、野菊花、 牛膝和老糖草。具体涉及中药材其中的有效活性成分(或单体)，例如水飞蓟素及其衍生物、 甘草酸及其衍生物、苦参碱和氧化苦参碱、垂盆草苷、齐墩果酸、胡芦素B和E、五 味子酯、乌索酸、黄芩苷和丹酷酸B镁盐。本专利技术涉及的各种中药材中分离提取的单体化合物均已上药典，符合药典所规定 标准，并可市购。本专利技术艾替卡韦药物组合物经初步实验结果显示，将成为更安全有效的治疗乙型 肝炎的药物，具有极其广阔的应用前景和深远的社会效益具体实施例方式实施例1艾替卡韦水飞蓟素及其衍生物的组合物将艾替卡韦与水飞蓟素及其衍生物(从菊科植物水飞蓟Silybum marianum L. Gaertn 中提取)以一定的比例混合，制成组合物。 进行鸭乙肝模型试验，结果显示，有明显的抑制DHBV效果，给药第10天D冊VDNA被抑制达80%,肝脏病理切片显示水肿明显减轻；经多种动物实验性肝损伤试验，结果显示，上述药物组合物对实验性肝损伤有保护 作用，能对抗肝细胞的坏死和减轻脂肪变性，使肝细胞内线粒体和内质网的损伤恢复。 实施例2、艾替卡韦甘草酸及其衍生物的组合物将艾替卡韦与甘草酸从豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch或Glycyrr -hiza Glabra的干燥根茎提取)以一定的比例混合，得到组合物，进行鸭乙肝模型 试验，结果显示，动物实验显示其抗乙肝病毒作用强。该组合物对实验动物大鼠肝损 伤的模型有保护作用，可降低ALT，减轻组织学病变，且对实验动物较深的黄疽也有 明显改善。实施例3、艾替卡韦苦参碱和艾替卡韦氧化苦参碱组合物将艾替卡韦与苦参碱和氧化苦参碱(从苦参Sophorae flavescentis Ait，苦豉 Sophora alopecuroids L和山豆根Sophorae tonkinensis Gapnep中提取)以一定的 比例混合制成组合物。经体外H印Ga 2.215细本文档来自技高网...

【技术保护点】
艾替卡韦药物组合物，其特征是由式（Ⅰ）结构的艾替卡韦和一个或多个中药材提取的单体化合物及药物辅料组成　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
1、艾替卡韦药物组合物，其特征是由式(I)结构的艾替卡韦和一个或多个中药材提取的单体化合物及药物辅料组成2、 按权利要求1所述的艾替卡韦药物组合物，其特征是所述的艾替卡韦与 中药材中分离提取的单体化合物按1:10至1 :200的比例(w/w)混合。3、 按权利要求1所述的艾替卡韦药物组合物，其特征是所述的中药材选自 人参、大冬、大黄、三七、山豆根、女贞子、水飞蓟、水芹、木瓜、地黄、红花、 当归决明子、田基黄、龙胆草、甘草、北沙参、云芝、五味子、丹参、乌梅、白 术、白花蛇舌草、冬虫夏草、补骨脂、麦冬赤芍、芦荟、灵芝、苦味叶下珠、 佛手、连翘、陈皮、沙棘、板蓝根、郁金、虎杖、泽泻、苦参、垂盆草、金银花、 鱼腥草、金钱草、败酱草、贯中、厚朴、茵陈、枸杞子、枳实、胡黄连、穿心莲、 茯苳、栀子、桃仁、黄连黄芪、黄芩、甜瓜蒂、青叶胆、柴胡、夏枯草、、党参、 蒲公英、蕙苡仁、墨旱莲、紫河车、猪苓、淫羊蜜、黄柏、黄精、山楂、野菊花、 牛膝或老鵝草。4、 按权利要求1所述的艾替卡韦药物组合物，其特征是所述的药物辅料选自 赋形剂、填充剂、崩解剂、增溶剂、甜味剂、粘合剂和/或润滑剂。5、 按权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：周珮，林国强，冯美卿，孙智华，李继扬，史训龙，黄海，戴培兴，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]