本发明专利技术涉及硒代硫酸钠的新用途，即补充硒和改善癌症化疗药物治疗效果中的应用，以及硒代硫酸钠的快速制备方法。本发明专利技术证明使用硒代硫酸钠，能有效降低化疗药的毒性，大幅提高化疗药的治愈率。本发明专利技术硒代硫酸钠的快速制备方法解决了硒代硫酸钠不稳定的问题，该方法采用亚硒酸钠、还原剂与亚硫酸钠三者按一定比例的混合，能快速形成硒代硫酸钠，可以保证简易快捷获取新鲜的硒代硫酸钠，使临床上利用硒代硫酸钠补充硒或改善化疗药治疗效果易于实施。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及硒代硫酸钠的新用途，确切地说是硒代硫酸钠在补充硒和改善癌症化疗 药物治疗效果中的应用，以及硒代硫酸钠的快速制备方法。
技术介绍
硒是人体必需的微量元素。硒半胱氨酸是谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢过氧化物谷 胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶、蛋氨酸亚砜还原酶、碘甲腺原氯酸脱碘酶活性 中心，参与机体抗氧化和能量代谢。此外，高剂量硒有抑制癌细胞生长、杀伤癌细胞作 用。已知高危病人在重症病房监护期通过注射补充高剂量亚硒酸钠，其生存质量明显改 善，死亡率明显下降。由于亚硒酸钠是一种具有很强毒性的硒形式，硒的有益剂量与有 害剂量范围很窄，因此临床上需要一种具有和高剂量的亚硒酸钠具有相同生物活性的但 毒性更低的硒形式来替换它。化疗具有导致病人的白细胞下降、腹泻、呕吐、水肿等副作用，甚至会威胁到病人 自身生命，这些副作用严重地限制了化疗药的用量和治疗效果。已有的研究表明，亚硒 酸钠能够降低顺铂毒性，但不影响其疗效，从而允许高剂量顺铂的应用，进而增强顺铂 抗肿瘤作用。然而，这些研究使用的亚硒酸钠剂量都处于毒性水平(0.5-2 mgSe/kg)， 长期使用会影响到它和化学药物合并治疗的效果。由于硒的有益与有毒剂量之间范围十 分窄，因此在药理剂量上补充硒以及在和化学药物合并治疗癌症的应用上，采用自身的 毒性较低的硒化合物才能保证它们的安全实施。硒代硫酸钠(sodium selenosulfate)是一种不稳定的无机硒化合物，所以无市售产 品。它被广泛用于含硒纳米材料的制备，如用硒代硫酸钠制备纳米硒化铜、硒化镉、硒 化铅等。硒代硫酸钠的制备通常是采用零价元素硒粉末与亚硫酸钠混合，摩尔质量比(硒 /硫)达1: 3至1: 6范围，在80至100。C回流2至4小时，亚硫酸钠过量对于新生的 硒代硫酸钠的稳定时间十分重要，亚硫酸钠愈多，稳定时间愈久， 一般是将新制备的硒 代硫酸钠很快用于含硒纳米材料的制备。硒代硫酸钠是一种含硒化合物，关于硒代硫酸钠的补硒效应以及与硒相关的生物学功能未见任何报道。
技术实现思路
本专利技术针对硒毒性的现实问题，试图寻找能够替代亚硒酸钠的安全性更高的硒化合物。本专利技术旨在提供硒代硫酸钠的新用途，即硒代硫酸钠在补充硒和改善癌症化疗药物 治疗效果中的应用。本专利技术的另一目的是提供硒代硫酸钠的快速制备方法。本专利技术证明在药理剂量硒代硫酸钠与亚硒酸钠补充硒能力相同，见图1两者结构式， 有趣的是硒代硫酸钠对正常组织的毒性显著低于亚硒酸钠，而对癌细胞的毒性又显著高 于亚硒酸钠，这些特点显示使用硒代硫酸钠的合理性。本专利技术证明使用硒代硫酸钠，在药理剂量它产生与亚硒酸钠同样有效的补硒效果，但毒性明显低于亚硒酸钠；硒代硫酸钠能有效降低化疗药的毒性，大幅提高化疗药的治愈率，这些性质显示出利用它的必要性。但是，临床上长期使用硒代硫酸钠补充硒和改 善化疗药的治疗效果，面临着硒代硫酸钠不稳定的问题，这就需要它在临用前制备。而 已知的制备方法是将零价元素硒粉与亚硫酸钠混合，在高温回流几小时，显然这不易于 在临床上推广使用。为方便获得硒代硫酸钠，本专利技术采用亚硒酸钠、还原剂与亚硫酸钠 三者按一定比例的混合，能快速形成硒代硫酸钠。 具体的快速制备方法如下-将亚硒酸钠、还原剂与亚硫酸钠三者按一定比例的混合。一种操作方法是亚硒酸钠被含巯基的还原剂还原。还原剂可以是谷胱甘肽、或半 胱氨酸、或N-乙酰半胱氨酸、或硫辛酸等，它们与亚硒酸钠混合以后形成RS-Se-SR， 在酸性下稳定，在中性与碱性下转化为零价硒。在亚硒酸钠与还原剂的混合物中加入亚 硫酸钠，亚硫酸钠的弱碱性作用使RS-Se-SR产生零价硒，亚硫酸钠与这些新生的零价 硒迅速反应瞬间形成硒代硫酸钠。另一种操作方法是亚硒酸钠被其他类型的还原剂还原。还原剂可以是抗坏血酸，二氧化硫等不含巯基的物质，它们与亚硒酸钠混合以后形成零价元素硒。在亚硒酸钠与 还原剂的混合物中加入亚硫酸钠，亚硫酸钠与零价元素硒反应快速形成硒代硫酸钠。 这些手段可以保证简易快捷获取新鲜的硒代硫酸钠，使临床上利用硒代硫酸钠补充硒或改善化疗药治疗效果易于实施。 附图说明图1为硒代硫酸钠和亚硒酸钠的化学结构式，图2为小鼠平均体重图，图3为小鼠生存曲线图，图4为血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)变化图， 图5为亚硒酸钠作用后的肝组织切片图， 图6为硒代硫酸钠作用后的肝组织切片图，图7为硒对HepG2癌细胞的杀伤(A)和生长抑制作用(B)图， 图8为硒对GaGo2癌细胞的杀伤(A)和生长抑制作用(B)图， 图'9为不同尺寸元素硒的电镜观察图。 具体实施例方式下面结合附图，通过实施例对本专利技术作进一步地描述。实施例l:药理剂量硒代硫酸钠与亚硒酸钠补充硒的效果比较已报道高剂量亚硒酸钠能改善重症疾病病人的症状，提高化疗药治疗癌症的疗效。 硒代硫酸钠在这些药理剂量上与亚硒酸钠补硒效果是否有区别尚无研究。在本例中，使用缺硒小鼠，腹腔注射亚硒酸钠和硒代硫酸钠0.5和lmg Se/kg，连续一周。测定酶活 力和硒，以比较两者补充硒的差别。实验动物缺硒昆明小鼠，雄性，体重20-23克，购于安徽医科大学实验动物中心。 给药方案取35只小鼠，随机分为5组，每组7只。对照组注射生理盐水，其余组分 别注射不同剂量(0.5和l mg Se/kg)的亚硒酸钠和硒代硫酸钠，连续7天。生化指标 测定未次补硒24小时后眼静脉取血，离心取血清，测定其中的硒态和谷胱甘肽过氧 化物酶(GPx)活力；同时取肝和肾，-30°<:冻存。取部分肝肾组织测定硒。取部分肝 肾匀浆，离心取上清，测定谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活力以及肝中谷胱甘肽硫转移 酶(GST)的活力。统计学处理数据以平均值土标准差表示，用ANOVA检验处理间 显著性差异，P值小于0.05被认为有显著性差别。实验结果与结论实验结果如表1所示，硒代硫酸钠和亚硒酸钠都能有效增加组织 硒水平，组织内GPx活力以及.GST活力，两者在药理剂量上的生物活性没有区别。因 此临床上如需要使用高剂量硒，采用硒代硫酸钠与采用亚硒酸钠同样有效。显然两者在毒性上有无差别是取舍的关键，因为硒的药理剂量与毒性剂量非常贴近，甚至某些药理 剂量已有毒性后果。表1药理剂量下硒代硫酸钠与亚硒酸钠的生物活性比较<table>table see original document page 6</column></row><table>注血清、肝和肾中的基础硒分别为0.07微克/毫升血清，0.15微克/克肝和0.44微克/克肾。血 清，肝和肾中的GPx活力基础值分别为525.5单位/毫升血清、88.5单位/毫克蛋白和142.8单位/ 毫克蛋白。肝中GST活力基础值4071.4单位/毫克蛋白。实施例2:硒代硫酸钠与亚硒酸钠对正常组织的毒性比较实验动物足硒昆明小鼠，雄性，体重23±1克，购于中国科学院上海实验动物中 心。给药方案50只小鼠随机分为5组，每组10只。对照组，腹腔注射生理盐水；硒 代硫酸钠和亚硒酸钠各2组，每日分别按照2和3 mg Se/kg的剂量腹腔注射，连续14天。 低剂量组末次给硒24 h后脱臼处死小鼠。动物状态:每天记录一次动物体重和死亡情况。 生化指标眼静脉取血，检测本文档来自技高网...
【技术保护点】
硒代硫酸钠在制药中的应用，其特征在于：硒代硫酸钠在制备补充硒和改善癌症化疗药物治疗效果中的应用。
【技术特征摘要】
1、硒代硫酸钠在制药中的应用，其特征在于硒代硫酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：张劲松，彭敦耕，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]
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