【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含nep-抑制剂，内源性内皮素产生系统抑制剂和利尿剂的药物组合物的制作方法包含NEP-抑制剂，内源性内皮素产生系统 抑制剂和利尿剂的药物组合物本专利技术涉及用于心血管、肾和/或其他疾病或病症、特别是涉及高 血压的心血管疾病的新联合疗法，其通过施用至少一种中性内肽酶(= NEP)抑制剂，至少 一种内源性内皮素产生系统抑制剂和至少 一种利尿 剂的协同性组合。因此，本专利技术也涉及新的药物组合物，其包含NEP 抑制剂，内源性内皮素产生系统抑制剂和利尿剂，以及所述药物组合 物在预防或治疗哺乳动物和人类心血管、肾和/或其他疾病中的应用。心血管、特别是高血压性血管疾病的性质是多因素的。已经显示 联合疗法可针对在血压升高中发挥作用的多种病理学因素，包括血容 量、血管收缩以及对交感神经系统和肾素-血管紧张素-酪固酮-系统(= RAAS)活性的影响(参见例如M.R. Weir, American Journal of Hypertension 11 (1998) 163S-169S)，这可能会导致血压较大地降 低和靶器官损害的风险较低。使用固定的、低剂量的组合药物还可以 使用比单一治疗所必需的剂量更低剂量的各个组分，因此减少了剂量 依赖性有害事件和相关并发症问题的风险。从文献EP 0 254 032 A2 (= US 4, 749, 688)中已知，NEP抑制 剂可以在其中血管紧张素转换酶(=ACE)抑制剂作为单一治疗剂相对 无效的情况中降低血压。在充血性心力衰竭中，心输出量减少和外周阻力增加的结果是在 肺循环和心脏本身中出现血液反压现象。结果，在心房和心室区域中 发生心肌...
【技术保护点】
药物组合物，包含药理有效量的 ａ）至少一种中性内肽酶抑制剂， ｂ）至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和 ｃ）至少一种利尿剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-2-18 05101235.91.药物组合物，包含药理有效量的a)至少一种中性内肽酶抑制剂，b)至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂和c)至少一种利尿剂。2. 根据权利要求1的药物组合物，进一步包含常规的药学可接受 的辅料和/或载体。3. 根据权利要求1的药物组合物，其适合口服给药。4. 根据权利要求3的药物组合物，其中活性剂以一种或多种选自 片剂、包衣片剂、胶嚢、糖浆、酏剂或混悬液的形式存在。5. 根据权利要求1的药物组合物，其中至少一种利尿剂以与中性 内肽酶抑制剂和/或内源性内皮素产生系统的抑制剂物理分离的单 一 单 位剂型存在。6. 根据权利要求1的药物组合物，其中内源性内皮素产生系统的 抑制剂选自内皮素转换酶的抑制剂、人可溶性内肽酶的抑制剂和能够抑 制内皮素转换酶和人可溶性内肽酶的双重作用化合物。7. 根据权利要求1的药物组合物，包含作为至少一种中性内肽酶 抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合的 能够抑制中性内肽酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物。8. 根据权利要求7的药物组合物，包含作为至少一种中性内肽酶 抑制剂(a)和至少一种内源性内皮素产生系统的抑制剂(b)的亚组合的 能够抑制中性内肽酶和人可溶性内肽酶的双重作用化合物。9. 根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述能够抑制中性内 舦酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式I的化合物，和 /或通式I的酸的生理相容性盐， <formula>formula see original document page 3</formula>其中R1 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团 A 表示选自亚组(a)的基团<formula>formula see original document page 3</formula> (a)其中R2 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，和 R3是苯基-d-4-烷基，其可以任选在苯环上被C卜4-烷基、d—r烷氧 基或卣素取代；或萘基-Cw-烷基；或 (b)，<formula>formula see original document page 3</formula>其中是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团，和 R5 是氢或形成生物不稳定膦酸酯的基团；或(c)，<formula>formula see original document page 3</formula>(c)其中R6 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，R7 是氢、CH-烷基或Cw-羟烷基，所述羟基任选被(V厂烷酰基或 氨基酸残基酯化，和R8是d—r烷基；CH-烷氧基-CH-烷基；-羟烷基，其任选被第 二个羟基取代，并且所述羟基可以各自任选被Cw-烷酰基或氨基酸残基 酯化；(C。—4-烷基)2氨基-Cw烷基；(V广环烷基；C3-7-环烷基-d-广烷基；苯基-d-r烷基，所述苯基任选被Cw-烷基、d-r烷氧基和/或g素取代 l-2次；萘基-d—r烷基；Cw-氧代烷基；苯基羰基曱基，所述苯基任选 被Cw-烷基、Ch-烷氧基和/或卣素或2-氧代氮杂庚烷基取代l-2次，或R'和R8 —起是(V广亚烷基，所述亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或 硫取代l-2次并且任选被羟基取代一次，所述羟基任选被Cw-烷酰基或 氨基酸残基酯化；d-厂烷基；dn-羟烷基，所述羟基任选被CH-烷酰基 或氨基酸残基酯化；苯基或爷基。10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶 和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式Ia的化合物，或其 生理相容性盐其中R1 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，R2 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，和R3 是苯基-dn-烷基，其可以任选在苯环上被CH-烷基、d—4-烷氧 基或由素取代；或萘基-Cw-烷基。11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽 酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物选自2-[l-(l-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氬-lH-苯并[b]氮杂萆-3-基 氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基丁酸乙酯；2-[1- (1-羧曱基-2_氧代-2， 3， 4， S-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-3-基 氨基甲酰基)-环戊基曱基]-4-萘-1 -基-丁酸乙酯；2-[1- (1-羧甲基-2_氧代-2， 3， 4， 5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-3-基 氨基曱酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2- [1- (1-羧甲基-2-氧代-2， 3， 4， 5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-3-基 氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸； 和/或上述任意化合物的生理相容性盐。12. 根据权利要求11的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽 酶和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是达格鲁曲。13. 根据权利要求9的药物组合物，其中所述能够抑制中性内肽酶 和内源性内皮素产生系统的双重作用化合物是通式Ic的化合物，和/或 其生理相容性盐，其中R1 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团， R6 是氢或形成生物不稳定羧酸酯的基团，R7 是氢、CH-烷基或CH-羟烷基，所述羟基任选被CH-烷酰基或 氨基酸残基酯化，和R8 是d—广烷基；C卜r烷氧基-d—厂烷基；d-广羟烷基，其任选被第 二个羟基取代，并且所述羟基可以各自被CH-烷酰基或氨基酸残基酯 化；(C。—广烷基)2氨基-d—6-烷基；C3-7-环烷基；C3—广环烷基-CH-烷基；苯 基-Cw-烷基，所述苯基任选被d—广烷基、d—r烷氧基和/或囟素取代l-2 次；萘基-Cw-烷基；Cw-氧代烷基；苯基羰基甲基，所述苯基任选被 d-广烷基、CH-烷氧基和/或囟素或2-氧代氮杂庚烷基取代l-2次，或IT和R8 —起是C4—厂亚烷基，其中亚甲基任选被羰基、氮、氧和/或 疏取代1-2次并且任选被羟基取代1次，所述羟基任选被Cw-烷酰基或氨 基酸残基酯化；d-f烷基；Cw-羟烷基，所述羟基任选被Cw-烷酰基或 氨基酸残基酯化；苯基或千基。14. 根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中， ^是氢、甲基、乙基、2-羟乙基或3-羟丙基，各个羟基任选被C2—r烷酰 基或氨基酸残基酯化。15. 根据权利要求13的药物组合物，其中在通式Ic的化合物中， R8是异丙基；甲氧基乙基；2-羟乙基或3-羟丙基，各个羟基任选被C2—4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧 基千基、4-甲氧基节基；4-曱氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基千基；l-萘 基曱基；3-氧代-l，l-二曱基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基笨 基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮杂庚烷基)；(C。—广烷基)2氨基-Cw-烷基， 特别是二甲基氨基-正丙基、(甲基)氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正 丁基或氨基-正戊基。16. 根据权利要求13的药物组合物，其中通式Ic的化合物选自 2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2, 3， 4， 5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-3-基氨基曱酰基)_环戊基曱基]-N- (3-二甲基氨基-丙基)-N-曱基-琥珀酸； 4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4， 5-四氢-1#-1-苯并氮杂萆-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基} -4-氧代丁酸；和4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代 -2， 3， 4, 5-四氢-1^1-苯并氮杂萆-3-基]氨基}羰基)...
【专利技术属性】
技术研发人员：K维特，D齐格勒，M斯特劳伯，Y菲舍，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。