治疗心脑血管疾病的复方药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗高胆固醇血症等心脑疾病的由两种活性成分制成的药物制剂。本发明专利技术所述的治疗心脑血管疾病的复方药物制剂的活性成分由治疗剂量的３’－羟基３’－甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂和辅酶Ｑ↓［１０］组成。其重量比为：３’－羟基３’－甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂５－８０ｍｇ和辅酶Ｑ↓［１０］１０－２５０ｍｇ。本发明专利技术所述复方药物制剂可用于治疗高胆固醇血症、动脉硬化、冠心病、急性冠脉综合征和慢性心力衰竭等，也可用于补充外源性辅酶Ｑ↓［１０］，改善ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂所致左心室舒张功能降低，及其他ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂抑制体内辅酶Ｑ↓［１０］合成对人体的影响。本发明专利技术所述复方药物，可以按药剂学常规方法制备成便于服用的口服制剂。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗高胆固醇血症等心脑疾病的由两种活性成分制成 的药物制剂。
技术介绍
3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂是有效的高胆固 醇血症治疗药物。第一个HMG-CoA还原酵抑制剂为洛伐他汀(Lovastatin)， 1992 年由FDA批准上市销售，从而使高胆固醇血症的治疗和心脑血管疾病的一级预 防跨入了 一个新的时代。其后又开发成功了一系列的HMG-CoA还原酶抑制剂， 如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗萨瓦他汀等，临床已非常 广'泛地使用。然而，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂也阻断了甲羟戊酸及其它 多种胆固醇合成途径的中间产物的终末产物的合成，单一服用会引起心脏和骨 骼肌的功能紊乱等副作用的发生。中国专利申请号200510050233.3公开了 一种降血脂的药物组合物及其应 用，其特征在于含有3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-COA)l %-18%、大豆异黄酮8%-80%。中国专利申请号03100575.6公开了一种治疗高血脂症的组合物，其特 征在于其中含有有效量的活性成分的下述组合物(l)烟酸或烟酸的衍生物中的 -种或一种以上；(2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂中的一种或一种 以上；以及(3)可药用的辅料；所述的烟酸的衍生物是烟酸肌醇酯、维生素E烟 酸酯或阿昔莫司；所述的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是他汀类化 合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种能有效治疗又不会引起 心脏和骨骼肌的功能紊乱等副作用的发生的治疗心脑血管疾病的复方药物制剂。本专利技术所述的治疗心脑血管疾病的复方药物制剂的活性成分由治疗剂量的3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶厶还原酶抑制剂和辅酶(5,()组成。其重量比为:3'-'经基3'-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂5-80mg和辅酶Q,0 10-250mg。更为优 选的范围为3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶八还原酶抑制剂5-2011^和辅酶(31。 50-150mg。所述的3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂为洛伐他汀(Lovastatin)、 辛伐他汀(Simvastatin )、普伐他汀(Pravastatin )、阿托伐他汀(Atorvastatin)、 氟伐他汀(fluvastatin)、罗萨瓦他汀(Rosuvatatin)中的任意一种。3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶是肝脏等组织中胆固醇 合成路径早期的合成限速酶，他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂结构中的HMG部 分占据HMG-CoA还原酶的HMG结合位点，从空间上抑制HMG-CoA还原酶 与底物的结合，竞争性抑制HMG-CoA的酶促反应，从而降低肝细胞中胆固醇 的合成，同时刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，加快低密度脂蛋白-胆固 醇(LDL-C)从循环中清除。还可抑制肝脏合成载脂蛋白B—100和减少富含甘 油三酯脂蛋白的合成与分泌。他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂还具有其抗炎、调节免疫、抑制细胞增殖、 改善内皮功能、抑制血栓形成等非降脂作用，可在多个环节上干扰或阻断急性 冠脉综合征的发病过程。他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂药物具有的心血管系 统的多效性作用对治疗慢性心力衰竭可能有效。甲羟戊酸盐(mevalonate)为合成胆固醇及辅酶Qm (CoQlc)等的必需物， 他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶，使体内甲羟戊酸盐合成减少，降低了胆固 醇的合成，同时，细胞因缺乏甲羟戊酸盐也使CoQn)合成阻断，体内CoQu)合成 减少。辅酶Q1() (CoQh))是人体细胞中具有重要生理生化作用的辅酶之一，系细 胞代谢和细胞呼吸的激活剂，参与ATP合成，促进氧化磷酸反应，是人体能量 循环重要驱动因子。CoQw有保护和恢复生物膜结构完整性的作用，因此对于神 经传导和肌肉细胞的完整至关重要。CoQu)也是目前已知的体内最强的抗氧化剂 之一，具有抗氧化应激，在预防导致动脉硬化的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 的氧化方面也非常有效。辅酶Qu)对总胆固醇和过氧化脂质的降低有显著作用， 并明显升高高密度脂蛋白胆固醇等作用。亦有促进肝细胞的修复，增加肝糖元的合成，对肝脏有一定保护作用，并能增强免疫反应。体内CoQ,。不足，会出 现因能量不足导致的无力、背痛，并引起特别需要辅酶Q:o的心脏和骨骼肌的功能紊乱。他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂与辅酶Qu)合用，可在降低总胆固醇，升高 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，预防和 纠正动脉硬化；以及治疗慢性心力衰竭，左心室肥厚及舒张障碍防止冠心病的 发生，减缓冠心病发生后的进程，减少并发症发生率和病死率等方面形成协同 作用。同时可以防止和改善他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂所致体内辅酶Qu) 不足引起的心脏和骨骼肌的功能紊乱、肌病等不良反应的发生。以下提供本专利技术所述组合物的药效学及功能性实验资料1材料与方法1.1动物Wistar大鼠，60只，雌雄各半，体重210 230g。 1.2药品与试剂复方辛伐他汀胶囊(实施例1)，自制，每粒含辛伐他汀5mg，辅酶Qu)50mg。 总胆固醇(T-Cho)试剂盒，长春汇力生物技术有限公司。甲醇、无水乙醇，色 谱纯。正己烷、高氯酸钾，分析纯。黄豆粉、麦粉、麸皮，盐、鱼粉、猪油、 胆盐、蛋黄粉，市售。分光光度计，岛津UV-1601。高效液相色谱系统，岛津LC-10A， U柱，紫 外检测器。医用离心机，北京医用仪器厂LDS-ZA。振荡器，上海环宇仪器厂 KH-851。2实验方法2.160只Wistar大鼠，随机分为4组，即正常对照组C，空白对照组D，辛 伐他汀组E1，辛伐他汀+辅酶Qu)组E2，每组动物数15只。C组饲喂基础饲料 (含10%黄豆粉、38%麦粉、50%麸皮，1%盐及1%鱼粉)，其余各组饲喂按 基础饲料84.5%、猪油5%、蛋黄粉10%、胆盐0.5%配制的造模饲料。饲喂10d 后禁食(不禁水)20h，尾静脉采血，检测血清总胆固醇和辅酶Q1Q。从第lid 起，各组均按原方案饲喂，El组灌胃给予2mg/kg辛伐他汀；E2组灌胃给予 2mg/kg辛伐他汀+20mg/kg辅酶Q1()。 8d后禁食(不禁水)20h，尾静脉采血，检测血清总胆固醇和辅酶Q1()。2.2总胆固醇测定采血后立即分离血清。按试剂盒说明书，将R1和R2按10: l体积比混合， 分别加样在试剂空白管(0.6ml试剂)，标准管(0.6ml试剂+1(^1标准物 5.2mmol/L)，样品管(0.6ml试剂+10^1样品)中，用分光光度计测定吸光度值， 检测波长510。按以下公式计算测定结果G样^A样/A标X G标2.3辅酶Qu)测定取血清lml，加入无水乙醇1.8ml和正己烷4.5ml，振荡3次，共30s ， 3 OOOrpm离心5min ，取出有机相3.6ml，在3(TC水浴中用高纯氮挥干。残留物加 200W的无水乙醇溶解，进样2(Hil进行分析。色谱条件为流动相甲醇无水乙 醇l: 9 (V/V)，含0.02mol/L高氯酸锂。流速1.0ml/min。检测波长275nm。2.4统计学处理各组动物实验前和实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗心脑血管疾病的复方药物制剂，其特征在于其活性成分由治疗剂量的３’－羟基３’－甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂和辅酶Ｑ↓［１０］组成。

【技术特征摘要】
1、 一种治疗心脑血管疾病的复方药物制剂，其特征在于其活性成分由治疗剂量的3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和辅酶Qu)组成。2、 如权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的复方药物制剂，其特征在于所 述的重量比为3'-羟基3'-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂5-80mg和辅酶 Q,(,10-250mg。3、 如权利要求1所述的治疗心脑血...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩颖，王曙彩，王娟，李琦，
申请(专利权)人：昆明四创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]