炎症性细胞因子产生游离抑制剂制造技术

一种具有ＮＦ－κＢ活化抑制作用的药物，含有下述通式（Ⅰ）表示的化合物及其可药用盐作为有效成分（Ｘ表示连结基团，Ａ表示氢原子或乙酰基，Ｅ表示芳基或杂芳基，环Ｚ表示芳烃或杂芳烃）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有白介素(IL)-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症性细胞因子的产生游离抑制作用以及NF-κB活化抑制作用的药物。
技术介绍
炎症是对各种侵袭的基本机体防御反应，已知在该防御反应中炎症性细胞因子——白介素(IL)-1和TNF-α(肿瘤坏死因子)发挥着重要作用。随着进行炎症性细胞因子和炎症性细胞粘连因子的基因解析，得知这些因子由共同的转录因子(也称为转录调节因子)控制。这些转录因子是称为NF-κB(有时也记做NFκB)的蛋白质(Clark B.D.等，Nucl.Acids Res.，14，7898(1984)；Nedospasov S.A.等，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.，51，611(1986))。 该NF-κB是p65(又称为Rel A)和p50(又称为NF-κB-1)的异二聚体(又称为复合体)，通常在没有外界刺激的状态下，与I-κB结合，作为惰性型存在于细胞质中。I-κB通过各种外界刺激(氧化性应激反应、细胞因子、脂多糖、病毒、UV、自由基、蛋白激酶C等)接受磷酸化，进行遍在蛋白化，然后被蛋白酶体分解(Verma I.M.，Stevenson J.K.等，Genes Dev.，9，2723-2735(1995))。与I-κB分离的NF-κB迅速移至核内，结合在具有NF-κB的识别序列的启动子区域，作为转录因子发挥作用。 进入1997年后，鉴定了与I-κB的磷酸化有关的磷酸化酶(称为IκB激酶，简称为IKK)(DiDonation J.，Hayakawa M.等，Nature，388，548-554(1997)；Regnier C.H.，Song H.Y.等，Cell，90，373-383(1997))。已知IKK中存在非常相似的IKK-α(又称为IKK1)和IKK-β(又称为IKK2)，这两者形成复合体，与IκB直接结合，对IκB进行磷酸化(Woronicz J.D.等，Science，278，866-869(1997)；Zandi，E.等，Cell，91243-252(1997))。 已知最近对于作为抗炎剂广泛使用的阿司匹林，设想了环加氧酶抑制作用以外的作用机理，这种作用是通过抑制NF-κB活化实现的(Kopp E.等，Science，265，956-959(1994))。而且，已经明确阿司匹林与ATP竞争可逆地结合在IκB激酶IKK-β上，抑制IκB的磷酸化，从而抑制NF-κB的游离、活化(Yin M.J.等，Nature，396，77-80(1998))。但是，为了充分抑制NF-κB活化，必须给予大剂量的阿司匹林，由于发生阻碍前列腺素合成引起的胃肠障碍或抗血液凝固作用引起的出血倾向增大等副作用的机率高，因此不适于长期使用。 除阿司匹林以外，已经明确具有NF-κB活化抑制作用的药物也是已知的。地塞米松等糖皮质激素(甾类激素)通过与其受体(称为糖皮质激素受体)结合，已知NF-κB活化(Scheinman R.I.等，Science，270，283(1995))，但是由于具有加重感染症、产生消化性溃疡、降低骨密度、中枢作用等严重的副作用，不适于长期使用。免疫抑制剂异唑类药物来氟米特也具有NF-κB抑制作用(Manna S.等，J.Immunol.，164，2095-2102(1999))，但是由于具有严重的副作用，也不适于长期使用。此外，作为NF-κB活化抑制剂，已知取代嘧啶衍生物(特表平11-512399号公报、特表平11-512399号公报、J.Med.Chem.，41，413(1998))、黄嘌呤衍生物(特开平9-227561号公报)、异喹啉衍生物(特开平10-87491号公报)、二氢化茚衍生物(WO00/05234号公报)、环氧醌霉素C、D及其衍生物(特开平10-45738号公报、Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，865-869(2000))，但是尚不明确抑制NF-κB活化的作用机理和作用的受体或蛋白质。 专利技术公开 以直接引起IκB磷酸化的IKK-β作为靶发现IKK-β特异的抑制化合物，期待对其它信号传导途径没有影响，即不显示严重副作用，显示所需的炎症性细胞因子的产生游离抑制作用和炎症性细胞粘连分子的产生抑制作用。另外，认为由于上述外界刺激，发生NF-κB活化，炎症性细胞因子等蛋白质进行表达，炎症性细胞因子中，特别是TNF-α和白介素(I L)-1，其基因表达本身由NF-κB进行正的控制，形成正反馈环〔TNF-α→NF-κB→TNF-α〕，承担炎症慢性化的一部分(第18次日本炎症学会，“抗风湿药的作用机理和新进展”研讨会，东京，2000年)，因此期待上述以IKK-β作为靶的特异性抑制化合物成为对转成慢性的炎症性疾病以及TNF-α、IL-1引起的疾病有用的药物。 因此，本专利技术的课题在于提供一种对于预防和/或治疗炎症性细胞因子参与的炎症性疾病、慢性风湿性关节炎等自身免疫疾病、骨质疏松等骨疾病等有用的药物。另外，本专利技术的另一课题在于提供一种能够通过特异地抑制IKK-β避免副作用，而且具有NF-κB活化抑制作用的炎症性细胞因子产生游离抑制剂。 本专利技术人为了解决上述课题，通过利用计算机的分子设计技术，探索了通过选择性抑制IKK-β从而抑制NF-κB活化的化合物。由PDB(蛋白质数据库)中登载了结构的蛋白激酶筛选与IKK-β同源性高的适当物质，以其为模板，采用制作同源模型的方法，构筑IKK-β的立体结构模型，使用药物分子对蛋白质的结合模式的自动探索程序，对阿司匹林与IKK-β的ATP结合区域的结合方式以及特征性的分子间相互作用进行解析。基于其结果，使用以配体的蛋白质立体结构为基础的化合物三维数据库自动检索程序，通过娃洽鲁(ヴア-チヤル)筛选，由登载于市售化合物数据库的化合物中筛选能够成为IKK-β特异性抑制剂的化合物，对于该化合物，通过报道基因分析法确认在TNF-α刺激下的NF-κB活化抑制作用。对于其中活性强的化合物，解析其与IKK-β的结合样式和相互作用，基于其结果，由类似物的化合物数据库进行探索和合成，从而完成了本专利技术。 本专利技术的药物是 (1)一种具有NF-κB活化抑制作用的药物，含有从下述通式(I)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中选择的物质作为有效成分， (式中， X表示主链的碳原子为2至4的连结基团(该连结基团可以具有取代基)， A表示氢原子或乙酰基， E表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中，A与上述定义相同)和式-X-E(式中，X和E与上述定义相同)表示的基团以外还可以进一步具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)和式-X-E(式中，X和E与上述定义相同)表示的基团以外还可以进一步具有取代基的杂芳烃)。 其中，优选的药物如下 (2)具有NF-κB活化抑制作用的药物，含有从X为选自下述连结基团组α的基团(这些基团也可以具有取代基)的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和溶剂合物中选择的物质作为有效成分，〔连结基团组α〕下式 (式中，左侧的本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下述通式（Ⅰ）表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质用于制备具有ＮＦ－κＢ活化抑制作用的药物的用途，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｘ表示＊＊＊式中，左侧的键与环Ｚ结合，右侧的键与Ｅ结合，Ａ表示氢原子或乙酰基，通式（Ⅰ）中含环Ｚ的下述部分结构式（Ⅰｚ－１）为下式（Ⅰｚ－２），＊＊＊式中，Ｒ↑［ｚ］表示卤素原子、Ｃ↓［６］～Ｃ↓［１０］芳基、４－（三氟甲基）苯基、４－氟苯基、２，４－二氟苯基、１－吡咯基或２－噻吩基；Ｅ表示５－溴－４－［（１，１－二甲基）乙基］噻唑－２－基、５－溴－４－（三氟甲基）噻唑－２－基、５－氰基－４－［（１，１－二甲基）乙基］噻唑－２－基、４－［（１，１－二甲基）乙基］噻唑－２－基、５－苯基－４－（三氟甲基）噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－乙基噻唑－２－基、５－甲基－４－苯基噻唑－２－基、４－异丙基－５－苯基噻唑－２－基、４－苯甲基－５－苯基噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－［（２，２－二甲基）丙酰基］噻唑－２－基、５－乙酰基－４－苯基噻唑－２－基、５－苯甲酰基－４－苯基噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－（乙氧羰基）噻唑－２－基、５－乙氧羰基－４－（三氟甲基）噻唑－２－基、５－乙氧羰基－４－苯基噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－哌啶子基噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－吗啉代基噻唑－２－基、４，５－二苯基噻唑－２－基、４－苯基噻唑－２－基、４，５－二甲基噻唑－２－基、５－甲基噻唑－２－基、４－乙基－５－苯基噻唑－２－基、５－羧甲基－４－苯基噻唑－２－基、５－甲基氨基甲酰基－４－苯基噻唑－２－基、５－乙基氨基甲酰基－４－苯基噻唑－２－基、５－异丙基氨基甲酰基－４－苯基噻唑－２－基、５－（２－苯乙基）氨基甲酰基－４－苯基噻唑－２－基、４－（正丁基）－５－苯基噻唑－２－基、４－甲基－５－［（３－三氟甲基）苯基］噻唑－２－基、５－（４－氟苯基）－４－甲基噻唑－２－基、５－乙氧羰基－４－（五氟苯基）噻唑－２－基、４－（１，１－二甲基）乙基－５－（４－苯基哌嗪－１－基）噻唑－２－基或４－（１，１－二甲基）乙基－５－（４－甲基哌嗪－１－基）噻唑－２－基。...

【技术特征摘要】
JP 2000-12-18 383202/20001.选自下述通式(I)表示的化合物及其可药用盐、以及它们的水合物和它们的溶剂合物中的物质用于制备具有NF-κB活化抑制作用的药物的用途，式中，X表示式中，左侧的键与环Z结合，右侧的键与E结合，A表示氢原子或乙酰基，通式(I)中含环Z的下述部分结构式(Iz-1)为下式(Iz-2)，式中，Rz表示卤素原子、C6～C10芳基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、1-吡咯基或2-噻吩基；E表示5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-异丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-甲基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-乙基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-异丙基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-(2-苯乙基)氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(正丁基)-5-苯基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔(3-三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(五氟苯基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基。2.权利要求1所述的用途，其中A为氢原子或乙酰基；Rz为卤素原子；E表示5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-异丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-甲基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-乙基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-异丙基氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-(2-苯乙基)氨基甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(正丁基)-5-苯基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔(3-三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(五氟苯基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基。3.权利要求2所述的用途，其中A为氢原子或乙酰基；Rz为氯原子或溴原子；Rz为溴原子时，E为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基；Rz为氯原子时，E为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基。4.权利要求3所述的用途，其中A为氢原子；Rz为氯原子或溴原子；Rz为溴原子时，E为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基；Rz为氯原子时，E为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-乙基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、4-苯甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基。5.权利要求2所述的用途，其中A为氢原子；Rz为卤素原子；E为4-(1，1-二甲基)乙基-5-[(2，2-二甲基)丙酰基]噻唑-2-基。6.权利要求4所述的用途，其中A为氢原子；Rz为氯原子或溴原子；E为4-(1，1-二甲基)乙基-5-[(2，2-二甲基)丙酰基]噻唑-2-基。7.权利要求1至6中任一项所述的物质用于制备选自下述物质组δ中的1种或2种以上物质的基因表达抑制剂的用途，物质组δ肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、粒细胞集落刺激因子、干扰素β、细胞粘着因子ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、氧化氮合酶、主要组织相容性I类抗原、主要组织相容性II类抗原、β2-微球蛋白、免疫球蛋白轻链、血清淀粉样A成分、血管紧张肽原、补体B、补体C4、c-myc、来源于HIV基因的转录产物、来源于HTLV-1基因的转录产物、来源于猿猴病毒40基因的转录产物、来源于巨细胞病毒基因的转录产物以及来源于腺病毒基因的转录产物。8.如权利要求1至6中任一所述的物质用于制备炎症性细胞因子产生游离抑制剂或免疫抑制剂的用途。9.下述通式(I-4)表示的化合物或其可药用盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物，式中，Z4表示下式式中，A4为氢原子或乙酰基；R4z表示卤原子、C6～C10芳基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、1-吡咯基或2-噻吩基；E4用下式表示式中，R4e4表示C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C6～C10芳基或五氟苯基，R4e5表示卤素原子、氰基、C1～C6烷基-羰基、C6～C10芳基-羰基、C1～C6烷氧基-羰基、哌啶子基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或4-苯基哌嗪-1-基。10.权利要求9所述的化合物或其可药用盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物，其中A4为氢原子或乙酰基；R4z为卤原子；E4为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基、5-乙氧羰基-4-(五氟苯基)噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-吗啉代基噻唑-2-基、4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-2-基或4-(1，1-二甲基)乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基。11.权利要求10所述的化合物或其可药用盐、或者它们的水合物或它们的溶剂合物，其中A4为氢原子或乙酰基；R4z为氯原子或溴原子；R4z为溴原子时，E4为5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基-5-[(2，2-二甲基)丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：武藤进，永野辰夫，早乙女智美，板井昭子，
申请(专利权)人：株式会社医药分子设计研究所，
类型：发明
国别省市：JP[]