本发明专利技术涉及一种用于经粘膜施用类固醇激素的膜状体系形式的药物组合物。本发明专利技术公开了一种在口腔中溶解的类固醇激素给药体系，其以较高的生物利用性进行释放。该膜状给药体系在口腔中优选在小于３０分钟的时间内溶解，从该给药体系经粘膜进入血液循环中的类固醇激素导致血液中的浓度快速升高。因此该类固醇激素在服用后小于６０分钟的时间内在血液中达到最大浓度。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有类固醇激素的片剂的制作方法含有类固醇激素的片剂本专利技术涉及一种用于经粘膜施用类固醇激素的膜状体系形式的药 物组合物。对于类固醇激素，已描述了多种施用形式。除了常见的口服给药 外，还提供植入物、骨药和凝胶。这些给药形式目的在于连续、尽可 能均匀地经较长时间释放类固醇激素。但对于不同的应用而言，还希 望一种能够导致血液中类固醇激素的浓度快速升高的施用方式。例如 在男性睾酮缺乏时为了恢复生理状态，必须达到早晨的浓度峰。对此 前提条件是快速吸收激素和高的生物利用率，以便在较短时间内达到 高的血液浓度。快速释放活性物质可以通过经粘膜给药而实现。为此已知有给药 形式，其在水性环境例如在口腔中会分解。颊内给药体系如膏药、含 片、口香糖、膜和熔化的片是已知的。在此特别提到膜状体系，所谓的片剂(US 5,948,430 )。在口腔 中服用片层剂后，活性物质释放到环境中。为了实现活性物质在血液 中浓度快速升高，尤其取决于通过口腔粘膜快速吸收活性物质。差的 溶解性或吸收不能通过增大片层剂而任意加以补偿，因为片层尺寸受 口腔尺寸的限制，并且厚的片层剂很緩慢地溶化。在片层剂中含有的药物活性物质分别依据颊内或舌下的吸收位置 而定通过口腔粘膜而被吸收。该施用类型与经口给药相比表现出多种 优点，例如规避了笫一次通过效应、较快发挥作用以及避免了胃肠代 谢。在研究颊内或舌下给药体系时，粘膜粘着起到关键作用。结合生 物膜粘蛋白层的材料通常被称为粘膜粘性的。粘膜粘性的聚合物以 多种给药形式一再使用，从而使特定的活性物质通过经由不同的粘膜 给药而成为可全身性生物利用的。属于这种药物制剂聚合物的片剂、骨药、条、膜、半固体和粉末必须具有特定的理化性质，以便是粘膜 粘性的。因此，这种聚合物必须由于大量形成氢键的基团主要是阴离 子亲水性的，具有在粘膜组织表面上足够的可润湿性以及具有足够的 柔韧性，以便渗透过粘膜或组织间隙。不过，在研究颊内和舌下给药体系时的主要问题是活性物质流过 粘膜上皮组织的流速低，这导致活性物质的生物利用率低。药物进入人的口粘膜的能力尤其取决于药物的脂溶性，这由油/ 水分配系数表达。对于羧酸、烷基苯基-乙酸、脂肪酸、苯丙胺和氟苯 丙胺、乙酰苯胺和类固醇而言，可以示例性表现出这种关系。对于类固醇而言，表明，其颊内吸收依照双指数函数关系取决于油/水分配系数。对于舌下吸收而言，认为log P值介于1.6和3. 3 之间是有利的。对于一系列黄体酮衍生物而言，可以表明，随着logP 减小(亲水性增大)，通过粘膜的吸收的速度常数也减小。由于颊内吸收形成两个平行的路径，因此假设，在水和油中具有 几乎相同的溶解性的物质最易渗透。不过，然而结果发现确是相反的， 在同系列中，渗透随着疏水性增加而降低。评价活性物质通过颊内粘膜的吸收的其它参数是理化性质，如溶 解性和溶解速度。活性物质在口腔中存在的介质中的溶解性决定了描述扩散压力的浓度梯度。高的溶解性产生高的扩散压力。在口腔中存 在的液体体积仅有几毫升。本文所述的类固醇激素在所提供的体积中的溶解性为30pg至最 大l mg。对于所有物质而言，医药应用所需的量却都明显在此之上。 US 6， 264，981描述了接受该挑战的多种可能性。对于弱酸和碱，亦即 可离子化的物质，在US 6,264, 981中描述了緩沖的制剂。緩沖导致， 该文所述的物质以离子化的形式，因而以更好溶解的盐形式存在。不 过，这里所述的类固醇激素不能没有困难地转化为盐形式。的可使用性，、i中相容性和安全性最重i。在为提'高粘膜:及收所需的浓度下，许多已知的渗透增强剂的使用却可能导致刺激和/或损害粘 膜。由于渗透增强剂per definitionem损害粘膜,所以用这种渗透 增强剂进行渗透增强的严重缺点是破坏颊粘膜，例如上细胞层丧失和 桥粒数减少以及颊上皮受盐、十二烷基硫酸钠或胆汁酸的刺激。类固醇激素是亲脂性物质，其水溶性很差。鉴于睾酮的代谢清除 率(C. Wang， D. H. Catlin， B. Starcevic， A. Uung， E. DiStefano， G. Lucas, /. C7/力，^flf/0c./7. #e^s6. ， ^， 2936-2941， 2004 )和 男性颊内服用睾酮片的药代动力学数据是清楚的，计算颊粘性的睾酮 片的生物利用率值量级为25% (K. J. Baisley， M. J. Boyce， S. Bukofzer， R. Pradhan, S. J. Warrington, /. A/ o^cr//7. 175, 813-819, 2002)。由于膜状给药体系对于颊内应用而言在面积和厚度上都有限制， 因此25%的生物利用率对一些类固醇来说是不够的。片层剂的面积受 限于空着的颠面积，其每侧约为7cm2。如果片层剂较大，仅以降低的 可靠性保证均匀且安全的给药。还不能毫无困难地通过提高片层剂的 栽荷或者通过过度加厚片层剂而实现溶解的活性物质在该吸收位置 (颊粘膜)有较高的浓度，因为这样会增加由于新形成的唾液而不情 愿地吞咽活性物质的危险。对于很快并且很高的吸收因此需要这样的膜，其栽体材料以及活 性物质在很短时间内(优选在小于15分钟内)溶解，并由此提供给经 颊粘膜的吸收。应用具有较小利用性的颊内给药的膜的结果，对于快 速起作用也不是合乎目的的。在这样的顺序内再恢复口腔中如在使用 第一膜前的条件，则需要完全交换所存在的唾液。此外，必须确保完 全吸收或除去先前的片层剂，从而保证稳定的并由此是可重复的吸收。 该预先规定导致在使用第二片层剂之间的时间间隔至少为30分钟。在生理pH范围内不可离子化的并且以1. 0~ 4. 3的log P值不能 充分溶解的类固醇激素的溶解性，可以在相同的吸收情况下，即使不 通过在US 6， 264， 981中所述的其它措施(环糊精，包体化合物)得到 改善。载体材料和活性物质的溶解速度特别是对于在口腔中的应用而言有重大意义，因为口腔中总是约0. 5-3ml/分钟形成新鲜唾液。然后， 通过使用者不可控制的吞咽而输送到胃肠道中。例如口服时，活性物 质在此遇到的缺点是吸收緩慢和代谢的首过效应。因此本专利技术的目的在于，为在生理pH值下不可离子化的、log P 值为1. 0~4. 3的类固醇激素提供一种在口腔中溶解的给药体系，优选 没有额外的渗透增强剂，其中含有的类固醇激素以较高的生物利用率， 优选大于50%释^:，在此，其中含有的类固醇激素在60分钟内达到 最大血液水平(=最大浓度)。本专利技术的上述目的是通过提供一种在口腔中溶解的给药体系而实 现的，该体系含有0. 01~50重量％，优选2~ 15重量％的至少一种类 固醇激素和50~ 99. 99重量％ ，优选80~ 98重量％的载体材料。作为 载体材料，尤其可以考虑纤维素及其衍生物，如甲基纤维素，乙基纤 维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)， 以及聚-N-乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物，淀 粉，淀粉衍生物，明胶，明胶衍生物，和它们的组合。优选含有2~ 15重量％ ，特别优选3~ 8重量％的类固醇激素，尤 其是雄性激素，和80~ 98重量％的栽体材料，尤其是纤维素衍生物的 给药体本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于经粘膜施用类固醇激素的膜状给药体系，含有０．０１～５０重量％的类固醇激素和５０～９９．９９重量％的载体材料。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2005-3-31 10 2005 015 128.01.用于经粘膜施用类固醇激素的膜状给药体系，含有0.01～50重量％的类固醇激素和50～99.99重量％的载体材料。2. 根据权利要求1的给药体系，其特征在于，所述载体材料选自 纤维素，纤维素衍生物，聚-N-乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸 乙烯酯-共聚物，淀粉，淀粉衍生物，明胶，明胶衍生物，和它们的组 合。3. 根据权利要求1或2的给药体系，其特征在于，所述载体材料 是曱基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟基乙基纤维素，羟丙基 甲基纤维素(HPMC)或它们的组合。4. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，所述载体材 料是羟丙基曱基纤维素(HPMC)。5. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系还含有液态助剂，其能够溶解类固醇激素，并在载体材料中形成笫二相。6. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，所述类固醇 激素在载体材料和/或液态助剂中溶解存在。7. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系 含有2~15重量％,优选3 8重量o/。，特别优选5重量％的类固醇激 素。8. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系 的面积为1~10 cm2,优选面积为5~8 cm2,特别优选面积为7 cm2。9. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系 的面重量为50~ 250 g/m2,优选为100~150 g/m2。10. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系 的厚度为40~ 130|Lim，优选为50~ 100 jam。11. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系 是粘膜粘性的。12. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，该给药体系在口腔中在小于3 0分钟的时间内，特别优选在小于15分钟的时间内完 全溶解。13. 根据前述权利要求之一的给药体系，其特征在于，所述类固醇 激素是雌激素，优选炔雌醇，黄体酮，优选曲螺酮，地诺孕素，孕二烯 酮，左旋甲基炔诺酮或醋酸环丙氯地孕酮，雄性激素，优选睾酮，二氢 睾酮，7ot-甲基-19-去曱睾酮 (MENT) ， MENT-17-乙酸盐，7a-甲基 -ll P-氟-W-去甲睾酮(eF-MENT)，美睾酮，美替诺龙，南诺龙，氧 甲氢龙或雄烯二酮，皮质类固醇，优选氢化可的松，氩化可的松-21-乙 酸盐，甲泼尼龙醋丙酯，强的松龙，地夫可特，地夫可特醇，氟可龙， 氟可龙水合物或氟可龙-21-新戊酸酯或者这些类固醇激素的混合物。14. 根据前述权利要求之一的给药体...
【专利技术属性】
技术研发人员：M克鲁米，A拉德梅尔，S格内尔，M迪特根，K延森，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，拜尔舍林药物股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[]
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