含有达巴霉素的医药组合物制造技术

本发明专利技术提供一种医药组合物，其包含达巴霉素（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ）及至少一种有效的稳定剂，所述达巴霉素约含有小于３摩尔百分比的ＭＡＧ，其中所述组合物的ｐＨ值约为３至５，且其中所述组合物是冻干的。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有达巴霉素的医药组合物的制作方法含有达巴霉素的医药组合物本申请案主张2002年11月18日申请的第60/427,654号、2003年7月8日申请的 第60/485,694号、2003年8月13日申请的第60/495,048号和2003年8月19日申请的 第60/496,483号美国临时专利申请案的权利，其揭示内容全文以引用方式并入本文中。
本申请案涉及达巴霉素(dalbavancin)组合物及在治疗细菌感染的方法中使用所述 组合物的方法。技术背景根据美国疾病控制及预防中心(U.S. Center for Disease Control and Prevention),医 院血流感染为导致美国死亡发生的主要原因。在美国每年所插入的7百万个中心静脉导 管(CVC)中约有5%与至少一个血流感染事件有关(每年约350,000件)。当细菌通过 静脉导管进入血流时则发生导管相关的血流感染且可能危及生命。皮肤及软组织感染(SSTI)为常见的医学病症且常在创伤及手术程序后发生。金黄 色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)为最常 见的自深层软组织感染患者分离出的病原体，虽然包括彼等在正常皮肤上发现的任何病 原生物体均可造成感染。许多SSTI之严重度为轻度或中度，允许以口服杀菌剂及局部 清洗进行成功的治疗。相反，常发生在有潜在危险因素患者中的更加严重或复杂的感染 _(例如，血管损害、糖尿病)和/或由难治性或多重抗药菌造成的感染可能需要有效的静 脉内杀菌治疗及积极的外科清创。葡萄球菌为临床及治疗问题且自20世纪60年代早期开始逐渐与医院感染有关。凝 固酶阳性物种抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为社区获得性及医院感 染长期以来的问题，且已将若干凝固酶阴性葡萄球菌认定为机会性人病原体，尤其是在 重症监护室危重患者的治疗中。临床关注的另一个主要原因为在世界许多地方抗青霉素 肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)株的分离增加。糖肽抗生素万古霉素(Vancomycin)及替考拉宁(teicoplanin)已用于对抗由下列 物质所造成的严重医院感染抗多种药物的革兰氏阳性病原体尤其是MRSA、凝固酶阴 性葡萄球菌(CoNS)及肠球菌。万古霉素及替考拉宁可用于MRSA引起的感染，且直至最近，所有分离菌均受到影响。然而，目前据报导具有中等敏感性或抗替考拉宁及万 古霉素的金黄色葡萄球菌的分离菌株出现频率逐渐增加。已报导了基于抗药性机制而被 分为VanA、 VanB或VanC的许多抗万古霉素株。因此，需要替代的治疗选择。在对抗多数革兰氏阳性菌中替考拉宁至少与万古霉素活性相当且似乎造成更少不 良事件。两种治疗形式均需要至少每日一个剂量以实现完全康复。目前，由所述病原体 中的某些所造成的严重感染的治疗选择相当受限。革兰氏阳性病原体对万古霉素的新兴 抗药性使得可能使用具有增加高度需要功效之潜力的新抗生素。此外，需要与当前可用的治疗相比投药次数较少的投药方案以增加患者的舒适度， 尤其是用于非经肠(例如，静脉内或肌肉内)投与抗生素。有时对于需要以非经肠方式投与多日(multi-daily)抗生素的情况住院为必要的，且投药次数较少的投药将有利于 允许待实施于门诊病人的所述治疗。虽然，投药次数较少的投药为抗生素投药方案所要的特征，但是所投与.抗生素的医 药窗(即毒性曲线)必须被充分接受以允许待投与的较大的单个剂量而无在被治疗患 者中造成严重不良反应的危害性治疗。另外，即使当抗生素呈现适合的医药窗时，仅在 抗生素呈现适当的血清半衰期时可能进行投药次数较少的投药以维持经过投药间隔期 所需的治疗功效。抗生素的血清半衰期规定活体内药物的寿命及投药后血清水平将达到 最小最低水平的时间长度，而所述水平仍可有效杀菌。投与抗生素的第一剂量后随着时 间产生的血清最低水平规定何时必须投与另一剂量以保持活体内抗生素的最小杀菌水 平。基于上述观点，具有对抗抗一种或多种抗生素的菌株(尤其是MRSA)活性的抗生 素将具有商业价值且将满足长期以来此项技术中的需要，此抗生素可以每5-7日或更长时间一次的投药间隔来投与。
技术实现思路
本专利技术提供用于以达巴霉素治疗或预防细菌感染的组合物、方法及套件。令人惊讶 的是，已发现稳定的达巴霉素调配物呈现医药窗及延长的血浆半衰期以允许约每5-7日或更长时间一次的治疗方案，同时保持活体内的抗菌特性。因此， 一方面，提供包括单位剂量达巴霉素、稳定剂及医药上可接受的载剂的医药 组合物，所述达巴霉素的量足以为个体提供治疗或预防上有效的达巴霉素血浆水平至少 5曰。本专利技术的医药组合物通常以用于投与个体的医药上可接受的形式来调配，例如，医药上可接受的含水调配物。所述医药组合物较佳为非经肠路径投与，例如，经静脉内或 经肌肉内。因此，在此较佳实施例中，所述医药组合物通常为无菌的。在某些实施例中，在投与个体之前，单位剂量的达巴霉素是以干粉(例如冻干)形式提 供并且于医药上可接受的载剂中复水，诸如无菌含水调配物。在一实施例中，医药上可接受 的载剂包括水中的5%右旋糖。本专利技术的医药组合物可投与需要治疗或预防细菌感染的哺乳 动物，诸如人。在某些实施例中，医药组合物可包括至少一种非达巴霉素抗生素，诸如对革 兰氏阴性菌具有有效(例如杀菌)抗性的抗生素和/或对达巴霉素所不能有效抗的革兰氏阳性 物种(诸如抗VanA万古霉素的菌株)具有有效抗性的抗生素。在投与个体之前，使用一种或多种稳定化物质抑制一种或多种达巴霉素组^在作为干粉 (例如冻干)调配物和/或含水调配物储存期间降解。降解可随着时间导致不合需要地形成活 性较低和/或非活性组份，其可以在活体内潜在地引起不良效果。优选的稳定剂包括非离子性 组份，诸如糖或糖醇，例如单、二或多糖或其衍生物，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、 甘油、纤维素、海藻糖、麦芽糖或右旋糖或其混合物。另一方面，提供在有需要的个体中治疗细菌感染的方法，包括以足以在个体中提供治疗 上有效的达巴霉素血浆水平持续至少5天的量投与至少一个单位剂量的达巴霉素与医药上可 接受的载剂。治疗上有效的达巴霉素血浆水平通常是每升血浆中至少约4 mg达巴霉素。在 一实施例中，所投与的达巴霉素的剂量的量是在临床上有效并且对比以诸如替考拉宁与万古 霉素的药物进行护理的标准、也具有减少的不良副作用的量。达巴霉素可作为单剂量或多剂量投与。在某些实施例中，投与约100 mg到约4000 mg (例如3000 mg)的单剂量的达巴霉素。在各种实施例中，单个达巴霉素剂量可包括0.1、0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5或3克中的至少一个。在其它实施例中，间隔约5到约10天投与两个剂量，例如间隔约1周。第一剂量可以 是约500到约5000 mg达巴霉素并且第二剂量可以是约250 mg到约2500 mg达巴霉素。第 一剂量通常包括第二剂量中所含的达巴霉素量的约1.5到约3倍，通常至少是约2倍。举例 而言，第一剂量可以是约1000 mg并且第二剂量可以是约500 mg达巴霉素。在其中投与两 个剂量的方法中，在投与第二剂量之前个体中的达巴霉素的血浆最低水平通常是每本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药组合物，其包含　　　　达巴霉素（ｄａｌｂａｖａｎｃｉｎ），所述达巴霉素约含有小于３摩尔百分比的ＭＡＧ；　　　　至少一种有效的稳定剂；　　　其中所述组合物的ｐＨ值约为３至５；　　　　且其中所述组合物是冻干的。

【技术特征摘要】
US 2002-11-18 60/427,654;US 2003-7-8 60/485,694;US1.一种医药组合物，其包含达巴霉素(dalbavancin)，所述达巴霉素约含有小于3摩尔百分比的MAG；至少一种有效的稳定剂；其中所述组合物的pH值约为3至5；且其中所述组合物是冻干的。2. 根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述达巴霉素约含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：马尔科卡瓦莱里，蒂莫西亨克尔，达尼埃拉亚贝斯，阿德里亚诺马拉巴尔巴，乔治莫斯科尼，马丁斯托哥尼，理查德J怀特，
申请(专利权)人：维克伦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]