含有兰索拉唑的冻干粉针制造技术

本发明专利技术提供了一种兰索拉唑的冻干粉针及其制备方法，其中，该冻干粉针包括兰索拉唑１份，赋形剂０．０５～５０份，聚乙二醇０．１～１０份；该冻干粉针的制备方法包括称取兰索拉唑，加入至注射用水中，加入ｐＨ调节剂调节溶液ｐＨ值为１０～１２．５，搅拌至溶液中的兰索拉唑完全溶解，加入聚乙二醇、赋形剂，补加注射用水至全量，定量灌装于西林瓶中，冷冻干燥；本发明专利技术的冻干粉针可以达到同时解决困扰该制剂的稳定性和溶解度的问题，且复溶性良好。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种冻干粉针，尤其是一种含有兰索拉唑的冻干粉针。技术背景.兰索拉唑为取代的苯并咪唑化合物抗溃疡药物，属于质子泵抑制剂，通过抑制胃粘膜壁细胞质子泵，即抑制H+、 K+ ATP酶的活性，从而持续地抑制胃酸和 胃蛋白酶的分泌。从近年来对消化性溃疡的研究结果中显示，兰索拉唑在治疗 十二指肠溃疡(DU)方面明显优于目前临床广泛采用的奥美拉唑。兰索拉唑抑 酸效果可靠，安全系数大，是一种具有广阔前途的新一代质子泵抑制剂。目前 国内巿场上只有口服制剂上市。注射剂具有起效快，不受胃肠道环境的影响等 优势，因此临床上急需兰索拉唑注射剂型。本专利技术针对的是兰索拉唑注射剂型 进行研究。有人针对兰索拉唑原料的稳定性进行了考察，结果发现兰索拉唑在光照、 高热下均不稳定；在包装完好的情况下，在湿热条件下放置3个月均产生大量 降解产物，同时含量下降近10%;兰索拉唑在包装完好的情况下在室温、凉暗处 贮存24个月也不稳定，而在冷处贮存24个月基本稳定；上述试验结果充分说 明，兰索拉唑原料自身极不稳定，对光、热、湿均敏感，因此，要将兰索拉唑 制备成存在于水溶液中且需要高温灭菌的小水针几乎是不可能的，制剂上对于 注射剂型唯一可以选择的就只有冻干粉针了。除了稳定性，要将其制备成冻干粉针，还有另外一个棘手的问题，就是溶 解度，目前公开的许多文献都有针对这方面的研究报道，就是采用碱性辅料作 为增溶剂，制备成盐后增加溶解度。但是成盐后的兰索拉唑仍然存在诸多着不 稳定因素，其一是溶解度不稳定容易析出结晶，另一个就是在配制和储存过程 中容易氧化降解；在溶解度问题解决后，现有的冻干粉针基本上是围绕着这两个因素在筛选各种有效的辅料，以提高制剂的稳定性。例如针对第一个难题，CN1279909C 中提及到，注射用兰索拉唑在配制过程中容易出现沉淀析出结晶，常用的稳定 剂葡甲胺只能维持4小时内不析出结晶，无法满足粉针大生产的要求「 CN1279909C采用碱性氨基酸替代葡甲胺作为稳定剂，使得配制过程中的析出结 晶的时间由4小时延长至10小时以上。而针对第二个难题，CN1279909C并未取 得突破性进展，只是采用本领域技术人员公知的常用的避免氧化手段，即在配 制过程中充氮气，而且要在氮气的保护下包装产品，这个过程在生产上可操作 性极差；因为大多数冻干产品，包括CN1279909C中的产品均是采用在无菌条件 下，采用西林瓶分装后半压胶塞，再送入大冻干柜内经过真空冷冻干燥而制备 的，在整个配制和包装过程中充氮气， 一方面对保障产品在配制过程中的无菌 提出了更加苛刻的生产要求；另一方面冻干工艺要求所有半成品分装完毕后才 能开始真空冷冻干燥，根据生产量的不同，整个灌装过程持续时间基本在2 4 小时之间，这样势必导致最开始分装和最后分装的产品的氮气保护的均一性不 同，引起最终成品的稳定性差异。而CN1660092A针对产品容易氧化的事实，采用了本领域技术人员公职的抗 氧化有段，即加入抗氧剂，但是针对注射用兰索拉唑在配制过程中容易出现沉 淀析出结晶的难题没有提出相应的很好的解决办法。同样的问题还出现在 CN1709248中，只是使用了乙二胺四乙酸及其盐作为稳定剂，而没有很好的解决 CN1660092A中存在的问题。
技术实现思路
综上所述，本专利技术在大量的实验基础上，研发了一种含有兰索拉唑的冻干 粉针，解决了目前本领域存在的兰索拉唑粉针的不足，为兰索拉唑冻干粉针制剂领域开拓了新的局面。本专利技术目的在于提供一种含有兰索拉唑的冻干粉针。本专利技术提供了一种兰索拉唑的冻干粉针，该冻干粉针包括兰索拉唑1份， 赋形剂O. 05 50份，聚乙二醇O. 1 10份。上述的兰索拉唑的冻干粉针很好地同时解决了稳定性和溶解度的问题，是一 种成功的兰索拉唑的冻干粉针制剂，为兰索拉唑的临床应用开创了新思路。本专利技术所述的兰索拉唑的冻干粉针优选包括兰索拉唑1份，赋形剂0. l 30份，聚乙二醇0.2 5份；更优选包括兰索拉唑1份，赋形剂0.5 10份， 聚乙二醇0.3 3份。通常在制造上述兰索拉唑冻干粉针的过程中还要加入pH调节剂，本领域技术人员公知，在配制液体制剂需要调节酸碱度时，通常是将酸碱调节剂配制成一定浓度的溶液来操作；用含有pH调节剂的溶液来调节溶液的最终酸碱度，是 为了避免溶液酸碱度幅度起伏太大以至于无法达到本专利技术的碱度范围的现象的 产生；pH调节剂的加入量受很多因素影响，比如，配制溶液(例如注射用水) 不同的酸碱度，不同批次的原料和辅料的不同酸碱度， 一般如果需要调节剂的 量很小，则采用很低浓度的调节剂溶液；如果需要量很大，且相对多次生产有 一定的经验，则先加入一部分固体调节剂，再用配制成溶液的调节剂溶液进行 准确调配；因此本专利技术得到的上述成品兰索拉唑冻干粉针中也包含pH调节剂， pH调节剂的使用量由最终分装的溶液的碱度来控制，最终分装的溶液的碱度范 围为10 12.5即可，优选10.5 11.5;不同调节剂要达到本专利技术的碱度范围所 需要的加入量是不同的， 一般达到该碱度的pH调节剂的使用量为0. 005 1份。 上述的兰索拉唑的冻干粉针，其中所述的聚乙二醇选自分子量为200 6000 的聚乙二醇，分子量优选300 4000，更优选400 1000;所述的赋形剂选自甘 露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠中至少一种，优选甘露醇、 右旋糖酐和/或葡萄糖，更优选甘露醇；所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化 钾、磷酸盐、苯甲酸盐、磷酸氢盐和柠檬酸盐中至少一种，优选氢氧化钠、磷 酸氢二钠和/或柠檬酸钠，更优选氢氧化钠。 本专利技术人在反复的试验中发现，现有的文献和专利技术记载的技术方案对于兰 索拉唑冻干粉针制剂而言，均无法解决的一个问题，即与溶液配制时的pH相 比较，复溶后的样品的PH值下降很明显，由于兰索拉唑在水溶液中的溶解度与 pH值密切相关，所以经常会出现冻干后复溶成品时澄明度不合格问题；经过多 次大量的反复试验，专利技术人发现将兰索拉唑原料分散水中，以碱性溶液调节pH， 当溶液的pH低于10.55时，主药不能完全溶解，调节pH至11.5左右，主药可 以达到完全溶解，但是冻干后pH下降幅度大，使得兰索拉唑冻干粉针成品的复 溶澄明度不合格。如果采取配制时提高碱度从而抑制在真空冻干过程中碱性辅 料的损失，不但对接触药液的包装材料提出了更高的抗碱性要求，且对整个冻 干的空调系统提出了很高的耐碱要求，不适合相对固定的中性环境的生产条件。经过总结多次失败的教训，以及进行大量的富有探索性和创造性的筛选试 验，专利技术人惊奇的发现，采用聚乙二醇可以很好的同时解决上述兰索拉唑粉针 的所有问题；本专利技术创造性的采用了聚乙二醇作为本品的部分溶剂、助溶剂、 兼稳定剂的三种作用，制备方法简单，采用一般的冻干工艺，冻干制剂成型性 和复溶后的澄明度均有质的飞跃，而且在放置过程中产品稳定性大大提高。聚乙二醇具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，这种性 质可以改变兰索拉唑在水溶液中溶解性；因此不用完全或者全部借助强碱性条 件，就可以提高兰索拉唑在水溶液中的溶解度，使得其在合适的碱度的水溶液 中溶解度增加，同时溶解时间延长，充分保证产品在整个生产，例如溶液配 制和灌装过程中不析出结晶，成功的解决了大生产中从配料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种兰索拉唑的冻干粉针，其中，该冻干粉针包括：兰索拉唑１份，赋形剂０．０５～５０份，聚乙二醇０．１～１０份。

【技术特征摘要】
1、一种兰索拉唑的冻干粉针，其中，该冻干粉针包括兰索拉唑1份，赋形剂0.05～50份，聚乙二醇0.1～10份。2、 如权利要求1所述的兰索拉唑的冻干粉针，其中，该冻干粉针包括兰 索拉唑1份，赋形剂O. 1 30份，聚乙二醇0.2 5份。3、 如权利要求1所述的兰索拉唑的冻干粉针，其中，所述的聚乙二醇分子 量为200 6000。4、 如权利要求1所述的兰索拉唑的冻干粉针，其中，所述的赋形剂选自甘 露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖和氯化钠中至少一种。5、 如权利要求l所述的兰索拉唑的冻干粉针，其中，该冻干粉针还包括pH 调节剂，所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、苯甲酸盐、磷酸 氢盐和柠檬酸盐中至少一种。6、 如权利要求5所述的兰索拉唑的冻干粉针，其中，所述的pH调节剂的加 入量为使该冻干粉针溶液的碱度达到10 12. 5。7、 权利要求1所述的兰索拉...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚俊华，
申请(专利权)人：姚俊华，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]