一种水飞蓟素咀嚼片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水飞蓟素咀嚼片及其制备方法。其重量配比为：水飞蓟素１０－４０，填充剂２０－６０，酸碱调节剂０．０１－１０，粘合剂１－１０，矫味剂１－１０，润滑剂０．０１－５。制备方法是以有机溶剂为溶媒制成水飞蓟素溶液，再与粘合剂与酸碱调节剂的水溶液混合均匀；另将适量填充剂与矫味剂置沸腾床内，沸腾使辅料混匀后，将上述粘合液恒速喷入上述辅料中进行一步造粒，颗粒干燥后再与适宜润滑剂混匀后压片即得。本发明专利技术口感好，主药水飞蓟素的溶解性高，可保护肝细胞不受损害，刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，特别适用于吞咽困难的患者或无水条件下服用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种将水飞蓟素通过一步造粒法制成咀嚼片的方法，所用方法 较好的提高了药物的溶出度。技术背景水飞蓟素(silymarin)是从植物药水飞蓟果实中提取的有效成分，其主要 成分为水飞蓟宾，另外有异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭，均为黄酮类化合 物。水飞蓟素是一种肝细胞膜稳定剂，有保护及增强肝细胞粘膜之功用，可免 除因受有害性物质而使肝机能退化。水飞蓟在欧洲做为保肝药物已有一百多年 的历史，该药疗效确切，副作用非常小。水飞蓟素在中国临床应用已二十多年， 有广泛的临床基础。最新研究表明，水飞蓟素除具有保肝利胆作用外，还有明 显的抗脂质过氧化，清除自由基，抗纤维化和降血脂等作用，其毒性小，无畸 变和诱变作用，在降血脂、防治动脉粥样硬化，预防脑缺血，抗小血板聚集等 方面有不错的效果，因此倍受人们关注。水飞蓟素的治疗效果在肝细胞内依靠多个作用环节和机理，主要是在以下 几个方面1. 对肝细胞膜的保护作用水飞蓟素可通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜， 还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽(phalloidine)和a -鹅膏蕈碱(a -araanitine) 等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断 其肝肠循环，增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力。2. 促进肝细胞的修复和再生水飞蓟素进人肝细胞后可与雌二醇受体结合并激活，活化的受体可增强肝 细胞核内RNA聚合酶I的活性，使核糖体RNA转录增强，胞桨内核糖体数目增 多，促进酶及结构蛋白等的合成。并间接促进细胞DNA的合成，有利于肝细胞 的修复和再生。这种作用可见于受损伤的肝细胞及肝部分切除术后剩余的肝细胞。3. 免疫调节作用对酒精性肝病的研究表明，乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可作为外来抗原刺激机体的免疫系统，使体内细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞 (NK细胞)等数目增多，活性增高，使肝细胞的免疫性损害加重。应用水飞蓟 素治疗后，血中CTL和NK细胞数目及活性下降，因此推测本品还具有相应的免 疫调节功能。4. 抗肝纤维化作用研究证实，水飞蓟素治疗后确实能降低血清m型前胶原肽(PIIIP)水平， 而后者是目前反映肝纤维化程度的一个较好的指标。本品抗肝纤维他的主要机 理可能是通过抑制ROS的活性，从而减轻其介导的肝细胞损伤和肝组织炎症，阻抑其对肝纤维化过程的触发。另一方面，肝纤维化过程一旦被触发便可形成自身恶性循环，不再依赖于 细胞坏死和炎症的持续存在，脂肪肝等并无明显炎症过程却也可发生肝纤维化， 胆管完全闭塞所诱发的继发性胆汁性肝纤维化也并无明显炎症过程.因此推测 本品也可能具有直接的抗肝纤维化作用。毒理研究水飞蓟素的特点为低毒性，并可以按治疗剂量长期服用。急性 毒性小鼠单剂量口服试验证明水飞蓟素无毒，LD50大于2000mg/Kg。慢性毒 性分别让大鼠和狗按2500mg/kg及1200mg/Kg的剂量连续口服12个月，生化 指标及尸检均未显示有任何毒性影响。生殖毒性用大鼠和兔进行的生殖力研 究，产前、围产期及产后的毒性研究，均未发现在生殖的各个阶段有任何副作 用(试验的最大剂量2500mg/kg)。特别是，水飞蓟素未显示有造成畸胎的潜 在因素。致突变性体外及体内试验，水飞蓟素均呈负反应。致癌性尚未对 啮齿动物进行过体内实验。水飞蓟素的主要成分为水飞蓟宾，临床研究显示水飞蓟素经消化道吸收后， 主要随胆汁排泄(大于吸收量的80%)。己经证实胆汁中有作为代谢物的葡萄 糖苷酸和硫酸盐。水飞蓟宾在脱离连接后被重吸收，并进入肠肝循环，此过程已经在动物实验中证实。由于水飞蓟宾可能主要经胆汁清除(作用地点肝脏)， 因此血液含量低且肾脏清除少。本品吸收半衰期为2.2小时，清除半衰期为6.3 小时。当本品以治疗剂量服用时，单次服用与多次服用后人胆汁中的水飞蓟宾 含量相同。结果表明水飞蓟宾不会在人体中蓄积。140毫克规格的水飞蓟素一 日3次多次服用后，胆汁清除达到稳定状态。不过，水飞蓟素在药物产品制备过程中的用途一般因这类化合物在亲水性 和亲脂性环境中的低溶解度，这大大减少它们在哺乳动物中的生物利用率和再 吸收性，从而表现出疗效不佳。目前我国国内水飞蓟素制剂的剂型主要有普通 片、硬(软)胶囊、分散片、滴丸等剂型。尚未发现有水飞蓟素咀嚼片制剂或 相关文献。将水飞蓟素通过一步造粒技术制成咀嚼片，有利于提高药物溶出度， 从而提高人体生物利用度，进而提高药物疗效。由此可见，本专利技术化学成分清楚、吸收快、生物利用度高，可避免肝脏首 过效应，可保护肝细胞不受损害，剌激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损 肝细胞复元，直接及间接的抗纤维化作用，捕捉氧自由基，阻止和清除脂肪在 肝脏沉积和浸润作用。.
技术实现思路
本专利技术的目的在于改进现有的水飞蓟素在口服剂型方面的低溶出的不足， 向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的水 飞蓟素咀嚼片制剂。本专利技术涉及采用一步造粒技术，将难溶性苦味药物水飞蓟 素制成溶出度较高且味微甜、气芳香的咀嚼片制剂，同时便于患者服用，并能 减少患者用药次数。本专利技术所述及的水飞蓟素咀嚼片，其处方重量配比为水飞蓟素(10 —40)%，填充剂(20-60)%，酸碱调节剂0. 01-10,粘合剂I一IO，矫味剂I一IO， 润滑剂0.01 — 5。其中填充剂包括甘露醇、蔗糖、乳糖，可单独使用，也可组合使用，用量通常为20-60。粘合剂包括聚维酮K30、淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠，可单独使用，也可组合使用，用量通常为i-io。酸碱调节剂包括碳酸氢钠、碳酸氢钙，可单独使用，也可组合使用，用量通常为0.01-10。矫味剂包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠萝香精、香蕉香精、桔子香精、阿斯巴甜、香兰素，可单独使用，也可组合使用，用量通常为i-io。润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬酯酸锌、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用，用量通常为0.01—5。 本专利技术制备方法是1) 取水飞蓟素用适量有机溶媒加热溶解，另取粘合剂、矫味剂、酸碱调节 剂用适量40'C 6(TC热水溶解，将上述两溶液混合均匀，待用。2) 另取填充剂、矫味剂置一步造粒机内，沸腾均匀，再将上述粘合液恒速 喷入，进行一步造粒，控制颗粒水分3.0%以内，取出整粒，并适量润滑剂，混 匀，取样检测中间体含量，计算片重，压片，即得水飞蓟素咀嚼片。水飞蓟素味苦，且溶解性较差，本专利技术通过加矫味剂和一步造粒法，将水 飞蓟素的苦味掩盖，同时能较好的提高药物溶出量。我们采用本专利技术技术生产的水飞蓟素咀嚼片(4#)与普通湿法制粒生产的水飞蓟素片(1#)、水飞蓟素超微粉后粉末直接压制的片(2#)和进口水飞蓟素胶囊(利加隆)(3#)溶出数据和溶出曲线图分别见表1和表2:表l不同方法制得的水飞蓟素制剂溶出度试验结果<table>table see original document page 6</column></row><table>由附图说明图1可知用本专利技术技术生产的水飞蓟素咀嚼片可大大提高本品的溶出度， 同时又能掩盖主药的苦味，方便了患者服用。另本技术操作简单，生产成本低， 适合工业化大生产。图1为不同方法制得的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水飞蓟素咀嚼片，其特征在于重量配比为：水飞蓟素１０－４０，填充剂２０－６０，酸碱调节剂０．０１－１０，粘合剂１－１０，矫味剂１－１０，润滑剂０．０１－５。

【技术特征摘要】
1.一种水飞蓟素咀嚼片，其特征在于重量配比为水飞蓟素10-40，填充剂20-60，酸碱调节剂0.01-10，粘合剂1-10，矫味剂1-10，润滑剂0.01-5。2. 根据权利要求l所述的水飞蓟素咀嚼片，其特征在于各自的选择种类如下填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素， 可单独使用，也可组合使用；粘合剂包括聚维酮K30、淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基 纤维素钠，可单独使用，也可组合使用；酸碱调节剂包括碳酸氢钠、碳酸氢钙，可单独使用，也可组合使用；矫味剂包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠萝香精、香蕉香精、桔子香精、 阿斯巴甜、香兰素，可单独使用，也可组合使用；润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：张正艮，孙海胜，张丽君，顾孝红，尹必喜，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：32[]