选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一类选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成方法和用途。本发明专利技术设计及合成的选择性雌激素受体调节剂结构新颖，制备工艺操作简便，易于工业生产。药理实验表明是有效的ＥＲβ选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗与ＥＲβ相关的疾病，因此在治疗各种炎症及老年痴呆等方面有广阔的前景。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类以雌激素受体为靶标的化合物及其合成方法和医药用途。更具体而言，本专利技术涉及以预防和治疗老年痴呆、中枢神经系统紊乱等与雌激素受体相关的疾病以及与年龄相关的神经退化疾病为目的而开发的选择性雌激素受体亚型调节剂及其合成发法和其医药用途。
技术介绍
雌激素受体(estrogen receptor，ER)分为ERα和ERβ两种亚型，它们在DNA结合区(DBD)有96％的同源性，因此这两种亚型对DNA有相似的亲和力；而在配体结合区(LBD)，两种亚型只有60％的同源性，提示它们在协同因子的识别和响应上可能存在很大差别；在N末端的A/B区，两种亚型只显示了18％的同源性，而且ERβ的A/B区比ERα的A/B区短(分别为530和595个氨基酸残基)；两种亚型的组织分布也不相同，ERα在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中有高度或中度表达，ERβ则主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。ER两种亚型存在的这些不同使得研究出只对某一种ER亚型有激动作用而对另一亚型无作用或有拮抗作用的药物成为可能，所以选择性雌激素受体亚型调节剂(SERM)的研究也就应运而生。所谓“选择性”是指SERM在某些组织(如骨、肝、心血管系统)中表现为激动剂，而在另外一些组织(如脑和乳腺)中表现为拮抗剂，且在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。SERM类药物主要用于预防和治疗骨质疏松、乳腺癌以及神经系统疾病。因此寻求有效的SERM是许多药物化学家的兴趣所在。
技术实现思路
本专利技术公开了一类选择性雌激素受体亚型调节剂。 本专利技术的另一目的还提供该类调节剂的合成方法。 本专利技术的再一目的是提供了该类选择性雌激素受体调节剂在制备治疗和/或预防中枢神经系统紊乱及与年龄相关的神经退化疾病的药物中的应用。 本专利技术的化合物具有如下的母体结构，结构通式如下 或 其中(I)和(II)中的R1为H、卤素或硝基； (III)中的R1为H时，R2为H、C1～C12烷基、环烷基、酰基或磺酰基；或R1为卤素或胺基时，R2为H。 其中优选的化合物是 此 外还合成了以下四个类似物IV1～IV4。 IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 本专利技术还提供上述通式化合物(I)、(II)、(III)、(IV)的制备方法，包括如下步骤 一.通式化合物的制备 路线1 反应条件(a)碱(b)还原；(c)催化氢化；(d)N-烷基化； (e)N-酰基化；(f)芳构化；(g)脱保护基R 如路线1所示，通式化合物(I)、(II)、(III)及化合物(IV-1)的合成方法包括 在碱性条件下，取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合成丙烯腈类化合物A，A经过脱保护基R后为生成(I)； 该丙烯腈类化合物A经双键还原成丙腈类化合物B，B经过脱保护基R后生成(II)； B在催化氢化条件下关环生成3-取代的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物C，C经过脱保护基R后生成(III)； 对四氢喹啉衍生物C的氮进行烷基化生成D，D经过脱保护基R后生成(III)； 对四氢喹啉衍生物C的氮进行酰基化生成E，E经过脱保护基R后生成(III)； 对四氢喹啉衍生物C的氮进行芳构化生成F，F经过脱保护基R后生成(IV-1)。 在本专利技术所提供的合成方法中，(a)～(c)步骤的合成方法参见申请号为200610024644.X的专利。 其中，(d)步骤中的条件NaBH4、羧酸/四氢呋喃、0℃-回流或卤代烃、氢化钠/DMF、室温。 其中，(e)步骤中的条件酰氯、三乙胺/CH2Cl2，、室温或酸酐、三乙胺/CH2Cl2、室温。 其中，(f)步骤中的合成方法参见申请号为200610025014.4的专利。 其中，(g)步骤脱去保护基R可以用BBr3/CH2Cl2、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH。 路线2 (IV-2) (IV-3) (IV-3) 反应条件(h)三乙胺，醋酸酐；(i)催化氢化；(j)劳维森试剂； (k)甲酰肼；(l)脱保护基R 如路线2所示，化合物(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)的合成方法包括 由取代的邻硝基苯甲醛与取代的苯乙酸在碱性条件下缩合，生成丙烯酸类化合物中间体G； 丙烯酸类化合物中间体G在催化氢化条件下关环生成环酰胺类化合物H，H经过脱保护基R后生成(IV-2)； 环酰胺类化合物H经劳维森试剂作用形成硫酰胺衍生物I，I经过脱保护基R生成(IV-3)； 硫酰胺衍生物I经甲酰肼在环己醇中回流合成了三氮唑类似物J，J经过脱保护基R生成(IV-4)。 其中(1)步骤脱去保护基的条件为BBr3/CH2Cl2、EtSNa/DMF、48％HBr或AlCl3/EtSH。 药理实验证明本专利技术的选择性雌激素受体调节剂对ERβ有较强的选择性，某些化合物对ERα表现为拮抗作用，而对ERβ表现为激动作用。因此在治疗各种炎症及老年痴呆等方面有广阔的前景。 有益效果 本专利技术设计及合成的选择性雌激素受体调节剂结构新颖，操作简便，易于工业生产。药理实验表明是有效的ERβ选择性雌激素受体调节剂，可用于治疗与ERβ相关的疾病。 具体实施例方式 下面结合实施例对本专利技术的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。 制备实施例 (1).(Z)-2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-1 a)(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈 将0.23g(10mmol)钠完全溶于50mL无水乙醇中，搅拌下加入1.81g(10mmol)2-硝基-4-甲氧基苯甲醛和1.47g(10mmol)4-甲氧基苯乙腈，室温搅拌4h，过滤，无水乙醇洗涤得亮黄色固体2.3g，产率77％。 M.p.143-144℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H).MS(EI)m/e(％)310(80 M+)，293(100)，149(65)，122(70)。 b)(Z)-2-(4-羟基-苯基)-3-(4-羟基-2-硝基-苯基)-丙烯腈(I)-1 将0.23g(0.75mmol)步骤(1)-(a)中制备的(Z)-2-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-丙烯腈溶于5mL无水二氯甲烷中，冷却至-10℃，滴加1.0g(0.4mL，4mmol)三溴化硼，室温搅拌12小时，加水水解，加入2molL-1的氢氧化钠溶液至不溶物完全溶解，再用2molL-1的盐酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，体积比1/2)得淡黄色固体0.21g，收率99.2％。 M.p.269-270℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(dd，J本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类具有如下结构通式（Ⅰ）、（Ⅱ）或（Ⅲ）或具有结构式（Ⅳ－１）、（Ⅳ－２）、（Ⅳ－３）或（Ⅳ－４）的选择性雌激素受体亚型调节剂：＊＊＊其中：（Ⅰ）和（Ⅱ）中的Ｒ↓［１］为Ｈ、卤素或硝基；（Ⅲ）中的Ｒ↓［１］为Ｈ时，Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］烷基、环烷基、酰基或磺酰基；或Ｒ↓［１］为卤素或胺基时，Ｒ↓［２］为Ｈ。

【技术特征摘要】
1.一类具有如下结构通式(I)、(II)或(III)或具有结构式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)或(IV-4)的选择性雌激素受体亚型调节剂其中(I)和(II)中的R1为H、卤素或硝基；(III)中的R1为H时，R2为H、C1～C12烷基、环烷基、酰基或磺酰基；或R1为卤素或胺基时，R2为H。2.如权利要求1所述的选择性雌激素受体亚型调节剂，其特征在于，所述的选择性雌激素受体亚型调节剂为具有如下结构的化合物3.一种权利要求1或2所述的选择性雌激素受体亚型调节剂的合成方法，其中结构通式为(I)、(II)或(III)或结构式为(IV-1)的化合物的合成路线如下反应条件(a)碱；(b)还原；(c)催化氢化；(d)N-烷基化；(e)N-酰基化；(f)芳构化；(g)脱保护基R该合成方法包括在碱性条件下，取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合成丙烯腈类化合物A，A经过脱保护基R后为生成(I)；该丙烯腈类化合物A经双键还原成丙腈类化合物B，B经过脱保护基R后生成(II)；B在催化氢化条件下关环生成3-取代的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物C，C经过脱保护基R后生成(III)；对四氢喹啉衍生物C的氮进行烷基化生成D，D经过脱保护基R后生成(III)；对四氢喹啉衍生物C的氮进行酰基化生成E，E经过脱保护基R后生成(III)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈五红，杨春皓，谢毓元，沈旭，王明伟，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[]