用TMC278预防HIV感染制造技术

本发明专利技术涉及使用含有ＮＮＲＴＩＴＭＣ２７８的肠胃外制剂在处于ＨＩＶ感染危险的个体中长期预防ＨＩＶ感染的方法，其包括以较长时间间隔间断给药所述制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用tmc278预防hiv感染的制作方法用TMC278预防HIV感染专利
本专利技术涉及使用含有NNRTI TMC278的肠胃外制剂在处于HIV感 染危险的个体中长期预防HIV感染的方法，其包括以较长时间间隔间断 给药所述制剂。专利技术背景导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的人类免疫缺乏病毒(HIV) 感染的治疗仍然是大的医学挑战。HIV能够逃避免疫压力、适于各种细 胞类型和生长条件，并且对当前可供的药物治疗产生抗性。当前可供的 药物治疗包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂 (NNRTIs )、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs ) 、 HIV蛋白酶抑制剂(Pis ) 以及最近的融合抑制剂。如果单独使用，这些药物中的每一种仅仅能够短暂抑制病毒复制。 不足的药效、不顺应性、有限的组织渗透和在某些细胞类型中的药物特 异性限制是不完全抑制HIV的原因。这导致引入具有不同活性的几种抗 HIV剂的联合治疗。通过引入HAART(高活性抗逆转录病毒疗法) 取得了显著的进展，其在使用该疗法治疗的HIV患者群中导致发病率和 死亡率的明显降低。即便是对于初步治疗，抗逆转录病毒疗法的当前原 则也推荐这种三元联合治疗方案。然而，当前药物治疗都不能彻底清除 HIV，并且长期治疗也不能将病毒复制抑制到不能再引起与AIDS有关 症状发作的程度。当前使用的抗HIV药物需要相对高剂量的频繁给药。需要给药的剂 型的次数和/或量通常被称为药丸负担(pill burden)。由于种种原 因，例如患者不得不需要花费更多的时间来服药，并且患者不得不储存 和/或运输大量或大体积的药物，因此不希望高的药丸负担。高药丸负担 还增加了患者不服用其全部剂量的风险，因此不能遵守规定的给药方 案。除了降低患者的治疗效果外，还可能导致疾病产生的生物体或病毒 对药物产生抗药性。被HIV病毒感染的个体通常不知道他们携带病毒的事实，因此构成 将病毒传染到他人的连续危险。即使是在发达国家情况也是如此，然而 在许多不发达国家尤其是威胁，人们没有或仅具有有限的医疗护理条件，包括HIV诊断工具。因此，在与HIV传播的战斗中，HIV传一番的预防成为关键部分。预防当前集中于避免性传播，特别是在感染高危人群中促进避孕套的使用，仔细监测存在HIV的血样，并且避免与潜在感 染的主体的血液4姿触。尽管有这些方法，但对于某些人群总是存在感染HIV的逼近危险。 尤其是对感染患者提供医疗护理的那些，例如医师、护士和牙科医生。喂养不太明显的发展中国家。因此，需要对HIV传播提供预防的其它方式。特别需要易于使用的 有效预防方式。提供这样的预防方式为本专利技术的目标。现已发现，以一星期或更长的时间间隔间断给药NNRTI TMC278 的肠胃外制剂引起足以预防HIV传播的血浆水平。在处于感染危险的患者的药丸负担和药物顺应性方面，需要减少给药次数，这是有利的。TMC278为当前处于临床研发中的NNRTI。该化合物为不仅对野生 HIV显示显著活性，并且对多种其突变变种也具有活性的高效药物。化 合物TMC278的药理学活性以及其多种制备方法已经公开在WO-03/16306中。并且其中举例说明了各种常规药物剂型，包括片剂、胶嚢、 滴剂、栓剂、口良溶液和可注射溶液。 专利技术概述本专利技术一方面涉及含有有效量TMC278或其药学上可接受的酸加 成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长 期预防HI V感染的药物中的应用，其中制剂以至少 一 个星期的时间间隔间断给药。本专利技术另一方面涉及在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV 感染的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的TMCWS或其药学 上可接受的酸加成盐和载体，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断 给药。专利技术的详细i兌明本专利技术中使用的化合物为TMC278 (还称为R278474 )或4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其为当前临 床研发中作为HIV抑制剂的已知NNRTI。该化合物、其性质和制备已经7>开在WO-03/16306中。TMC278可以碱形式或以合适的药学上可接受的盐形式，例如酸加 成盐形式使用。药学上可接受的加成盐形式碱意指包括治疗活性无毒盐 形式。酸加成盐形式可通过用合适的酸处理碱形式得到，酸例如无机 酸，例如氢卣酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等等。或为有 机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-l,2,3-丙 三酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯曱酸等。本专利技术优选使用TMC278的碱形 式。术语盐或盐形式还包括化合物TMC278能够形成的水合物和溶剂 加成形式。这些形式的实例例如为水合物、醇化物等。TMC278以立体异构形式存在，特别是E-和Z-同分异构形式。全部 异构体都可用于本专利技术。此处只要是涉及到TMC278，意图包括其E-或Z-形式以及两种形式的任意混合物。本专利技术使用的TMC278的优选形 式为E-异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其可称为E-TMC278。还可使用Z-异构体，即(Z)-4匿[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基苯基]氨基]-2-嘧啶基]-氨基]苄腈，其 可称为Z-TMC278。此处只要是涉及到TMC278的E-形式(即E-TMC278 )，纯E-异构 体或任意其中主要存在E-形式的E-和Z-形式的同分异构混合物都包括 在内，即，含有50%以上，或特别是80。/。以上E-形式，甚至90%以上 E-形式的同分异构体混合物。特别优选的是基本上没有Z-形式的E-形 式。本文中基本上没有指的是E-Z-混合物中没有或几乎没有Z-形式，例 如同分异构混合物中含有高达90% ,特别是95%，甚至98%或％的 E-形式。同样，此处只要是涉及到TMC278的Z-形式(即Z-TMC278 ), 纯Z-异构体或任意主要存在Z-形式的Z-和E-形式的同分异构混合物都 包括在内，即，含有50。/。以上或特别是S0。/。以上Z-形式，甚至90%以 上Z-形式的同分异构体混合物。还可使用基本上没有E-形式的Z-形式。 本文中基本上没有指的是E-Z-混合物中没有或几乎没有E-形式，例如同 分异构混合物中含有高达90%,特别是95%,甚至98 %或99 %的Z-形式。 本专利技术还意图使用的是TMC278立体异构形式的盐，特别是上文所 述盐，例如Z-TMC278盐酸盐和E-TMC278盐酸盐。此处使用的术语TMC278同样指的是碱形式及其药学上可接受 的酸加成盐形式，以及TMC278的立体异构形式以及所述立体异构形式 的任意药学上可接受的酸加成盐形式。特别地，术语TMC278指的 是TMC278的E-异构体以及其药学上可接受的酸加成盐。TMC278的肠胃外制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药，表示 肠胃外制剂给药中没有任何另外中间给药的TMC278。换句话说， TMC278以彼此之间间隔至少一个星期的时间段的本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有有效量ＴＭＣ２７８或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于ＨＩＶ感染危险的个体中长期预防ＨＩＶ感染的药物中的应用，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-4-4 05102616.91.含有有效量TMC278或其药学上可接受的酸加成盐和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，其中制剂以至少一个星期的时间间隔间断给药。2. 根据权利要求l的应用，其中制剂每两星期给药一次。3. 根据权利要求l的应用，其中制剂每个月给药一次。4. 根据权利要求1的应用，其中选择肠胃外制剂中的有效量的 TMC278以使得TMC278的血浆浓度在延长的时间内保持在导致明显副 作用的最高血浆水平和使得HIV抑制剂提供对HIV感染的有效预防的 最低血浆水平...

【专利技术属性】
技术研发人员：LEC巴尔特，PJ勒维，J希尔斯，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]