红细胞生成素改善化疗诱导的体内毒性制造技术

本发明专利技术涉及红细胞生成素改善化疗诱导的体内毒性。本发明专利技术描述了一种减少服用细胞毒性剂的试验对象的器官毒性的方法，该方法包括同时给予细胞毒性剂红细胞生成素（ＥＰＯ），给予的ＥＰＯ量能有效减少由于细胞毒性剂引起的肺部毒性。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及M^器官细胞毒性，例如在服用细胞毒性剂(如棚中瘤剂)试 验膽体内的肺部毒性的施。技术背景红细胞生成素(EPO)是一种在肾脏中产生的糖蛋白，劍赚红细,生 (红细JK生)的主要激素。EPO刺激骨髓中定型红细胞祖细胞的分裂和分化。 正常的血浆红细胞生成素7jC平的范围从0.01至0.03单位/斬，在^f(^贫 JW可働Q到高达100—1000倍。参见Graber和Krantz,医f^述(AraiRevMed) 29: 51 (1978); Eschbach和Adamson,国际肾Jt^志(Ki—M.) 28: 1 (1985)。 重组的人红细胞生成素(rHuEpo或epoetin a )可以Epogen (Amgen公司， Thousand Oaks， CA)和Procrit (Ortho生,术公司，Raritan, NJ)的形式 商购获得。EPO常常用于增加由于其疾病或由于^ffl化疗药物进行治疗而贫血 的癌症患者的血细胞比容。EPO棚来治疗贫血，包括与癌症化疗、慢性肾衰 竭、恶'鹏中瘤、離和幼^IWS性关节炎、血红蛋白合成障碍、早熟以及HIV 感染的齐多夫定(zidovudine)治疗相关的贫血。肺纤维化是由于化疗药物弓胞的肺部毒性的最普遍彭见。肺纤维化是间质 腔中聚合纤维蛋白的病理沉积。其精确的病理生理学还不能完全理解，但是由 于暴M^外原因子中，在慢性炎症情况下常常可以看到这种症状。尽管肺部的 损害与许多拗中瘤剂有关，博来霉素、亚硝基脲、丝裂霉素、白消安、P彌胞 苷(ara—C)、白细胞介素-2和氨甲蝶呤是与肺部毒性最常相关的棚中瘤剂。所以，需對湘U—种新的方法以减少与细胞毒性剂给药相关的器官毒性。
技术实现思路
依据本专利技术的 方案，本专利技术是一种M^月師细胞毒性布K^im体内器官毒性的方法，i^^跑括同时纟好细胞毒性剂和红细lfe^素(EPO;活 性剂)，EPO的给药量足以有效减少由于细胞毒性剂弓胞的器官毒性。 一般 来说，细胞毒性剂的给药敏育哒到其治疗舰，例如^中瘤量的抛中瘤剂。依据本专利技术的 方案，采用本专利技术的方法进行治疗或保护的器官包括肝 脏、脑、肾脏和肺，特别^ 。依据本专利技术的其它的实施方案，棚中瘤剂，i^^的肺产生细胞毒性 的试剂。依赚定的实施方案，棚中瘤剂敏生素、亚硝基脲、^S磺離、胞苷 类似物、长春花生物碱、表鬼臼毒素、白细胞介素、叶^^似物或它们的组合。臓依据本专利技术的其它魏方案，本专利技术包括娜口上臓的活性剂制备 药物以实施如J^M的方法。在本文的附图和如下所述的详述中更加详细iW释本专利技术的前述内容和其 它实施方案和方面。附图说明图1用图说明治疗两个翻之后EPO和博来霉素对肺功能的影响；和 图2用图说明治疗四个翻之后EPO和博来霉素对肺功能的影响。具体实施方式釆用本专利技术方法治疗的^ 包括人和动物(例如狗、猫、牛、马)试 且雌哺乳动物^mo如本文所采用的，至i!^种化合物与至少一种第二化合物的同时给药意味 着两种化合物的给药时间足，近，以便一种化^tl的存在改变另一种的生物 作用。至少两种化合物可以同时或依次给药。依次给药使得化糊的给药作为 一种在引入细胞毒性剂之前的预防性治疗，有效减少了化疗诱导的毒性，作为 治疗以^^由于事先乡好至^>~种细胞毒性剂弓胞的化疗诱导的毒性。细胞毒性剂 一般来说，可与本专利技术结合使用的细胞毒性剂JitJtl中瘤剂。 如本文所采用的，术语棚中瘤剂或化疗剂是是指优先杀^l中瘤细胞或使ffl3I增 殖细胞的细胞周期中断的试剂，治疗上用来dlh或斷RI中瘤细胞的生长。如本文所釆用的，化疗包括单一JOT—种化疗剂，化疗剂的^S行治疗。在需要治疗的试验对象中，化疗可与外科治疗或放疗或与其它抗肿瘤治疗方法联合。抛嫩O^S那些本领^^:人员么A卩的物质。作为范例,嫩i鹏， 但不限于，长春花生tffii、表鬼臼毒素、蒽环抗生素(anthracycline antibiotic)、 放线菌素D、普卡霉素、卩I^霉素、短杆菌肽D、鄉醇(T欲o鹏，Bristol Myets Squibb)、 ^MllM、细胞松弛素B、 fi^淀、，素、安叮啶(或mAMSA) 和亚硝基脲。长春花生物^tt Goodman和Gilman的治疗学的药理学基础， 1227—1280 (第7版，1985)(下文为Goodman和Gilman)中有描述。长 春花生物碱的范例包括，但不限于，长春新碱、长# 0长春地辛。表鬼臼毒 素类在上文Goodman和Gilman， 1280—1281上文。表鬼臼毒素的范例包括，但 不限于，依托泊式、依托泊式正醌和替尼泊式。H^抗生素类在上文Goodman 和Gilman， 1283—1285中有描述。蒽环抗生素的范例包括，但不限于，柔红 霉素、阿霉素、米托蒽醌和比生群。鹏菌素D，也称为更生菌素在上文Goodman 和Gilman, 1281 — 1283中有描述。普卡霉素，也称为光神霉素，在上文Goodman 和Gilman, 1287—1288中有皿。亚石tt^括，但不限于，环BM硝脲[CCNU] (CeeNU , Bristol Myers Squibb),愤芥[BCNU] (BiCNU , Bristol Myers Squibb),司莫司汀[甲基一CCNU]和 霉素。其它的化疗剂包括，但不限于，鹏(Platino膨，Bristol Myers Squibb); 卡铂(Paraplatin , Bristol Myers Squibb):丝裂霉素(Mutamycin , Bristol Myers Squibb);六甲蜜胺(Hexalen , U.S.Bioscience, Inc.);环磷酰胺(Cytoxan , Bristol Myers Squibb);白消安(MYLERAN , Gl欲oSmithKline); P^J^胞苷， 如ara—C，白细胞介素一2和氨甲蝶呤。正如本领,术人员所知，化疗药物的给药方法^所使用的具体的化疗 齐腼^^变化。IHg所J鲷的化^^，化^W的给药例如可ii^湖(静脉内、 肌肉内、腹膜内、皮下、鞘内、肿瘤内、胸膜内)或口服。红细胞生成素如本文所釆用的，人红细胞M素(EPO)是指天然存在 的人红细胞生成素糖蛋白以及重组的人红细胞生成素(rHu^x)或epoetin a ， 可以Epogen⑧(Amgen公司，Thousand Oaks， CA)和Procritd) (Ortho生^/^ 术公司，Baritan, NJ)的形式商购获得)。EPO的肽类似物也可用于本专利技术的 方法中。如本文所采用的，肽类似物为虽然不具有与EPO相同的錢,列， 但具有与，似的三维结构的那，合物。在与受体相互作用的蛋白分子中，相互作用发生在稳定的三维肝的表丽到达位点。M:以适宜构像排列关键 的结合位点残基，可根据已有的技术设计和合^i拟epo结合区必要的表面特征的肽。具有与EPO结合表面的分子拓扑结构基本相同的表面区域的分子 将會辦模拟EPO与EPO受体的相互作用。确定I太三维结构以及，似物的方 法已被A^f知，有时被称为'合理的药物设计技术'。参见例如Geysen的美国 专利号4， 833, 092; Nestor的美国专利号4本文档来自技高网...

【技术保护点】
红细胞生成素在制备用于与对试验对象的肺产生细胞毒性的抗肿瘤剂或化疗剂联合给药而减少服用所述抗肿瘤剂或化疗剂的试验对象体内化疗诱导的肺毒性的药物中的用途。

【技术特征摘要】
US 2001-4-9 60/2826211.红细胞生成素在制备用于与对试验对象的肺产生细胞毒性的抗肿瘤剂或化疗剂联合给药而减少服用所述抗肿瘤剂或化疗剂的试验对象体内化疗诱导的肺毒性的药物中的用途。2. 依据权利要求1的用途，其中戶; ^中瘤剂是博...

【专利技术属性】
技术研发人员：G西古纳斯，P梅尔霍普，
申请(专利权)人：东卡罗莱娜大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]