用基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω-3脂肪酸进行的治疗及其组合产品制造技术

一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω－３脂肪酸混合物的组合物，该组合物的给药方法，和该组合物的单位剂型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，优选依 泽替米贝(ezetimibe)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的 oj-3脂肪酸混合物，优选Omaco,o)-3脂肪酸的组合物，还涉及该组合物的给 药方法，和该组合物的单位剂型。本专利技术还涉及使用包含一种或多种基于氮杂 环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和0)-3脂肪酸混合物的组合物来治疗患者，所述患 者患有以下疾病的一种或多种血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血 症、总胆固醇升高(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇升高(LDL-C)、载脂蛋白升 高(ApoB)、高密度脂蛋白胆固醇降低(HDL-C)、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、 谷甾醇血症、胆固醇相关良性病变(cholesterol associatedbenign)、恶性肿瘤和 /或任何其它可能受益于用该组合物治疗的病症。本专利技术还涉及单次给药的一种 或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和Omaco,co-3酸的组合物产品。
技术介绍
在人体中，胆固醇和甘油三脂是血流中脂蛋白复合物的一部分，可以通过 超速离心法分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三脂在肝脏内合成，并整 合到VLDL中，最后释放到血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、 LDL—C和 载脂蛋白B (LDL—C的膜复合物)会促进人动脉硬化，还会降低HDL—C及 其转移复合物载脂蛋白A的水平，其与动脉硬化的发生过程相关。而且，人类 心血管疾病的发病率和死亡率与总-C和LDL—C的水平成正比，与HDL—C 的水平成反比。基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂已经已知(参见Rosenblum,S.B.,et al.,J.Med.Chem.,41(6):973-80(1998))。基于氮杂环丁酮的化合物可作为胆固醇吸 收抑制剂(参见Bioorg.Med.Chem.,7(10):2199-202(1999))。 一种基于氮杂环丁 酮的化合物是依泽替米贝(ezetimibe)(l-(4-氟苯基)-(3R)--(45)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)(也可称为SCH58235或ZETIA )及其 酚基葡糖苷酸(phenolic glucuronide ) SCH60663 (参见 Br丄Pharmacol.,129(8):1748-54(2000))，美国申请号为US2004/0116358A1的公 开专利披露了含有依泽替米贝(ezetimibe)的组合物和用于治疗胆固醇相关良性 病变和恶性肿瘤的方法。海洋生物油，通常也称为鱼油，是两种(o-3脂肪酸的很好的来源，所述的 两种脂肪酸为已经发现能调节脂代谢的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)。己发现o-3脂肪酸对心血管疾病，特别是轻度高血压、高甘油三酯血 症的危险因子以及对凝血因子W磷脂复合物的活性具有有益的效果。0>-3脂肪 酸降低血清甘油三酯，升高血清HDL-胆固醇，降低收缩压，舒张压以及脉率， 并且降低血液凝血因子W—磷脂复合物的活性。而且，co-3脂肪酸似乎有良好 的耐受性，不会引起任何严重的副作用。co-3脂肪酸的一种形式是以商标Omacor⑧出售的由含有DHA和EPA的鱼 油获得的co-3型长链多不饱和脂肪酸的浓縮物。美国专利，例如Nos.5,502,077、65,656,667和5,698,594中描述了这种形式的co-3脂肪酸，在此通过引用方式将 这些专利的全部内容并入本文。在此通过引用方式将其全部内容并入本文的公开号为No.2006/0034815的 美国专利申请公开了一种包含co-3脂肪酸和一种或多种他汀(statin)盐的药物组 合物，其中至少约80wt。/^的他汀在非均相悬浮液中为固相颗粒。在另一实施方 案中，公开文本提供了一种包含co-3油和一种或多种他汀(statin)盐的药物组合 物，其中溶液中的他汀量达15wt^，其它剩余量的他汀存在于非均相悬浮液中。专利技术概述在本领域具有将一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂(优选 依泽替米贝)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的o>3脂肪 酸混合物(优选Omaco,co-3脂肪酸)进行联合用药的需求。并且，本领域还 需要一种能使o-3脂肪酸(例如Omaco,co-3脂肪酸)和一种或多种基于氮杂 环丁酮的胆固醇吸收抑制剂进行单次给药的组合物产品，例如为单位剂型形 式。而且，本领域还需要单次给药的方法或单位剂量产品的给药方法。此外， 本领域还需要一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和OmaCOr 0)-3 脂肪酸，其中， 一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂与OmaCOr c>3 脂肪酸组合以产生特定治疗特性。本领域更进一步需要一种能避免随时间而出 现的显著降解的包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂与Q)-3脂 肪酸的单位剂型。本专利技术通过提供一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和w-3脂 肪酸混合物的同时联合用药，或通过其单位剂量的用药，满足了本领域的这些 需求和其它需求，其中基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂优选依泽替米贝(ezetimibe)， co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，优选Omaco,(o-3脂肪酸，其可提供对于一种或多种以下疾病的有效 药物治疗血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇(total-C) 升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Q升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度 脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆 固醇相关良性病变(cholesterol associated benign)、恶性肿瘤和/或任何其它可 能受益于用该组合物治疗的病症，例如冠心病、血管疾病以及相关障碍、疾病 和/或症状。本专利技术的一些实施方案提供了联合施用一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固 醇吸收抑制剂和co-3脂肪酸混合物，或使用其组合产品来治疗一种或多种以下 疾病的方法血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇(total-C) 升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Q升高、载脂蛋白(Apo B)升高、高密度 脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆 固醇相关良性病变(cholesterol associated benign)、恶性肿瘤和/或任何其它可 能受益于用该组合物治疗的病症，也可治疗高甘油三酯血症、血管疾病、动脉 硬化疾病和相关病症，还可预防或减少心血管和血管发病、降低甘油三脂水平、 降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，其中，基于氮杂环 丁酮的胆固醇吸收抑制剂优选依泽替米贝，co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯 酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选的co-3脂肪酸混合物为Omacor (d-3脂 肪酸。优选的实施方案包括治疗混合性血脂异常和混合型高脂血症或降低非高 密度脂蛋白胆固醇。本专利技术的其它实施方案是关于一种组合物产品，例如单位剂型，其包含一 种或多种基于氮杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包括：　ａ、单位剂型，其包含天然或合成的ω－３脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物，以及任选的增溶剂，和　ｂ、单位剂型上的一层或多层外包衣，其中至少一层外包衣包含一种或多种基于氮杂环 丁酮的胆固醇吸收抑制剂，　ｃ、任选的在单位剂型和一层或多层外包衣之间的一层或多层屏蔽包衣，和　ｄ、任选的在单位剂型上的密封包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁洛夫ML龙根，罗伯特A沙尔维特斯，乔治博博泰斯，阿卜杜勒法齐，埃伊尔博德，
申请(专利权)人：瑞莱恩特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]