夏天无总碱包合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种夏天无总碱包合物，该包合物在用差示扫描量热法测定所得的吸热曲线中，在温度３００～３８０℃范围内具有明显吸热峰，所述吸热峰中最大吸热峰的温度为３３５～３６５℃。其制备方法是以羟丙基－β－环糊精为主体，以夏天无总碱为客体，在无水乙醇的存在下通过包合作用，将夏天无总碱包含或嵌入羟丙基－β－环糊精内，形成包合物。本发明专利技术还公开了所述夏天无总碱包合物在制备片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速崩制剂、缓控释制剂或冻干粉针剂等药物制剂中的应用。本发明专利技术的夏天无总碱包合物极易或易溶于水，提高了水溶性、稳定性，贮存方便。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种中药包合物，尤其涉及夏天无总碱包合物、其制备方法及其应用。
技术介绍
夏天无是罂粟科紫堇属植物伏生紫堇Coo^/^ ^c^m^s (Thunb.) Pers.的干燥块茎或全草，夏天无广泛分布于江苏、安徽、浙江、江西、 福建、台湾、湖南等省，是我国常用中草药，具活血、通络、行气、止痛 等功效。主治高血压、脑血管引起的中风偏瘫，并对风湿性关节炎、坐骨 神经痛、小儿麻痹后遗症等有较好的作用。其主要有效成分为异喹啉类总 生物碱，大多是脂溶性成分，迄今为止已分离得到30多个异喹啉类生物 碱，主要含原阿片碱(protopine)、延胡索乙素(tetrahydropalmatine)、 毕枯枯灵(bicuculline)、巴马汀(palmatine)等生物碱，几乎都属于苄 基异喹啉类，其中苯肽基异喹啉/四氢异喹啉 (phthalideisoquinoline/tetrahydroisoquinoline )为较3虫特的生物碱。夏天无总生物碱具有多种药理活性，其有效治疗浓度较低，较适合研 制成多种新型现代剂型应用于临床。但由于夏天无总碱有效部位在水中的 溶解度很低，尤其当总生物碱含量高时，在水中的溶解度更低，对药物制 剂的开发及生物利用度将受到限制和影响，因此增加其水中溶解度以提高 药效意义重大。利用羟丙基-(3-环糊精(HP-卩-CD)对夏天无总碱进行包合可增加药物 的水溶性，是我们经过系统研究确定的方法。概括而言，药物制成包合物后，具有以下优点改善药物的溶解性能。增加药物的溶解度有利于药物制剂的制备，如 制成注射剂、片剂、液体制剂等。提高药物的稳定性。不少药物可因氧化、遇热或光分解、或在其他化 学环境降解，环糊精包合这些药物后，可使得药物分子结构中的活性基团受到保护，从而能够提高药物的稳定性。对于自身易挥发或升华的药物， 制成包合物后亦可以增加稳定性。改善药物的吸收和提高生物利用度。环糊精可以用作渗透促进剂，改 善局部给药的吸收，增加经皮给药、眼部给药、黏膜给药的药物透过量， 提高疗效。环糊精的促渗透机制不同于其他渗透促进剂，它是在不改变局 部黏膜组织结构的前提下，通过增加药物在膜一侧供应室的浓度，提高药 物分子的热力学活性，从而增加药物的通透量。降低药物的毒副作用和刺激性。包合物一方面可以减少给药剂量，另 一方面能够降低游离药物分子的浓度，因此减轻了药物的毒副反应和刺激 性。包合物还可以掩盖药物的不良气味，能使一些中药制剂的苦味减弱或 消失，增加病人用药的耐受性等。改善药物制剂的性能。如亲水性的环糊精可用于速效制剂的载体；疏 水性的环糊精可作为水溶性药物的缓释材料；两亲性环糊精既可作为微粒 给药系统的修饰材料，同时本身也是很好的耙向制剂载体。中国专利申请200410016056.2提到了一种夏天无总碱-p-环糊精包合 物，该总碱采用江西省药品标准(1982年)的方法提取，其总碱有效成分 含量低，杂质多，成分不明确，影响药物疗效。中国专利02116766.4涉及的包合技术，是以水的存在为必要条件，而 且被包合物为单一成分，我们经试验证明，这种方法对夏天无总碱这种成 分复杂，分子量范围宽，遇水溶解性差的混合物客体的包合并不理想，夏 天无总碱的乙醇溶液在与水相混合过程中易于析出，从而降低包封率及载 药量。
技术实现思路
因此，本专利技术所要解决的技术问题是克服夏天无总碱水中溶解度小， 现有技术中夏天无总碱包合物总碱含量低下，包封率及载药量低等缺点。 本专利技术的目的在于提供一种夏天无总碱包合物。本专利技术的夏天无总碱包合物，包含夏天无总碱和羟丙基-P-环糊精 (HP-P-CD)，其特征在于，所述的夏天无总碱包合物在用差示扫描量热 法测定所得的吸热曲线中，在温度300 380。C范围内具有明显吸热峰，所述吸热峰中最大吸热峰的温度为335 365°C，而在温度200 27(TC的范围内没有夏天无总碱的熔点吸热峰。所述夏天无总碱是夏天无药材经超临界C02流体萃取所得提取物，包 括原阿片碱、延胡索乙素、毕枯枯灵、盐酸巴马汀、紫堇尔明、夏无宁碱 及其他生物碱。所述的超临界C02流体萃取法提取夏天无总碱的步骤为以罂粟科植 物伏生紫堇的干燥块茎为原料，打粉；药材粉末加入碱化剂拌至弱碱性； 将药材投入萃取釜中，对储罐分别进行加热或冷却；当达到选定温度时， 开启C02瓶，通过高压泵对系统进行加压；当萃取釜、解析釜I、解析釜 II分别达到选定压力时，保持恒温恒压及恒定C02流量；萃取中加入夹带 剂；当达到选定萃取时间后，从解析釜I和解析釜II得到总生物碱。最优选地，所述萃取釜压力为30 40Mpa，温度为60 8(TC;所述解 析釜I压力为5 10Mpa，温度为45 60。C;解析釜II压力为2 6Mpa， 温度为30 40。C;所述C()2流量为40 50L/h;所述夹带剂为90%乙醇 无水乙醇，用量为药材重量的50 80%;所述萃取时间是20分钟 1.5小 时。所得夏天无总碱的平均含量以UV方法测定为90%。所得夏天无总碱 成分复杂，总碱分子量范围在300 500之间，其中包括但不只限于夏无 宁碱((+)-egenine)、紫堇尔明((+)-kikemanine)、原阿片碱(protopine)、 毕枯枯灵碱(bicuculline)、延胡索乙素(tetrahydro-palmatine)和巴马汀 (palmatine)等多种生物碱，并明确了各成分的重量百分比，能更安全有 效的发挥它的药理药效。(详情请参阅本申请人的专利技术专利，申请号 200610025941.6。)所述的羟丙基-P-环糊精与夏天无总碱的质量比为5:1 30:1，优选10: 1 18: K本专利技术的目的还在于提供夏天无总碱包合物的制备方法。 该制备方法以羟丙基-p-环糊精为主体，以夏天无总碱为客体，其特征 在于，在无水乙醇的存在下通过包合作用，将夏天无总碱包含或嵌入羟丙基-|3-环糊精内，形成包合物。其步骤为 a 、在一定量的羟丙基-|3-环糊精中加入适量无水乙醇作为溶剂，在常温下完全溶解，获得羟丙基-P-环糊精的无水乙醇溶液。b、在a步骤得到的溶液中加入一定摩尔比或质量比的夏天无总碱提 取物无水乙醇溶液，经电动搅拌、超声、高速剪切分散乳化、磁力搅拌等 其中任一种方式包合一定时间后，将夏天无总碱包含或嵌入环糊精的筒状 结构内，形成均匀、稳定的包合物无水乙醇溶液。c 、将包合物溶液在30 60C的温度下减压干燥，或通过冷冻干燥或 喷雾干燥，获得由夏天无总碱与羟丙基-卩-环糊精形成的稳定的包合物。所述的羟丙基-|3-环糊精无水乙醇溶液的浓度为2% 30% (g/ml)， 优选10% 15% (g/ml)。所述的羟丙基-p-环糊精与夏天无总碱的质量比为5: 1 30: l，优选 10: 1 18: 1。所述的包合时间为30分钟 5小时，优选2 3小时。本专利技术的目的还在于提供所述夏天无总碱包合物在制备药物制剂上 的应用，所述的药物制剂包括片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口腔速 崩制剂、缓控释制剂或冻干粉针剂等。本专利技术所述的夏天无总碱包合物，由于使用了经超临界C02流体萃取 所得的夏天无总碱提取物，具有高纯度的总生物碱，具有特征性指纹图谱， 以及明确的组分和含量，使得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种夏天无总碱包合物，包含夏天无总碱和羟丙基－β－环糊精，其特征在于，该包合物在用差示扫描量热法测定所得的吸热曲线中，在温度３００～３８０℃范围内具有明显吸热峰，所述吸热峰中最大吸热峰的温度为３３５～３６５℃。

【技术特征摘要】
1、一种夏天无总碱包合物，包含夏天无总碱和羟丙基-β-环糊精，其特征在于，该包合物在用差示扫描量热法测定所得的吸热曲线中，在温度300～380℃范围内具有明显吸热峰，所述吸热峰中最大吸热峰的温度为335～365℃。2、 如权利要求1所述的夏天无总碱包合物，其特征在于，该包合物 在用差示扫描量热法测定所得的吸热曲线中，在温度200 27(TC的范围 内没有夏天无总碱的熔点吸热峰。3、 如权利要求1所述的夏天无总碱包合物，其特征在于，羟丙基-P-环糊精与夏天无总碱的质量比为5: 1 30: 1。4、 如权利要求3所述的夏天无总碱包合物，其特征在于，羟丙基-P-环糊精与夏天无总碱的质量比为10: 1 18: 1。5、 权利要求1所述的夏天无总碱包合物的制备方法，以羟丙基-卩-环 糊精为主体，以夏天无总碱为客体，其特征在于，在无水乙醇的存在下通 过包合作用，将夏天无总碱包含或嵌入羟丙基-P-环糊精内，形成包合物。6、 如权利要求5所述的方法，包括下列步骤a、在一定量的羟丙基-(3-环糊精中加入适量无水乙醇作为溶剂，在 常温下完全溶解，获得羟丙基-(3-环糊精的无水乙醇溶液；b 、在a步骤得...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨义芳，蒋爱芳，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]