用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的生产制造技术

本发明专利技术公开一种生产乳剂的方法，包括：确定期望的乳剂的最终ｐＨ值；将油、表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，调节所述混合物的ｐＨ值，均化该混合物，以及调整均化器的旋转速度、均化温度、以及混合物的ｐＨ值，以得到期望的ｐＨ值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术与生产乳剂的方法有关，且该乳剂的最终pH值适合非水溶 性药物在静脉内的传递。
技术实现思路
本文公开了一种生产乳剂的方法，包括确定期望的乳剂最终pH 值；将油、表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，得到一混合 物；均化该混合物，以形成乳剂；以及调整均化器的旋转速度、均化温 度、以及乳剂的pH值，以得到期望的pH值。本文公开了一种生产乳 剂的方法，包括确定期望的乳剂最终pH值；将油、表面活性剂、稳定 剂、以及非水溶性药物混合，得到一混合物；均化该混合物，以形成乳 剂；以及调整均化器的旋转速度、均化温度、以及混合物的pH值，以 得到期望的pH值。具体实施方式已知存在具有利尿效果的不同类型的化合物，这些化合物可用于治 疗患液体超负荷的病人。利尿剂可对肾元的特定部分起作用，且肾元是 肾的功能单位。 一些诸如咖啡因之类的黄嘌呤衍生化合物可构成一类利 尿剂。这些黄嘌呤衍生物的利尿性能源于其干扰腺苷作用的能力。腺苷 可在肾的输入小动脉内产生血管收縮效果，从而降低肾脏的血液流量和 肾小球的滤过率。腺苷在称为管-球反馈的现象中也起作用，且管-球反 馈现象发生在肾元近端小管中的钠水平出现急剧增长的反馈、以降低肾 小球的滤过时。腺苷经由腺苷Al和A2受体起作用。某些黄嘌呤衍生 物是腺苷Al受体拮抗剂(AAlRA's)的亚纲，且具有高的利尿和肾 脏保护活性。AAlRA's可降低入球小动脉的压力，并增加尿流量和钠排 泄。虽然AAlRA's具有重要的利尿特性，众所周知，某些AAlRA's不 溶于水。KW-3902是AA1RA的一个例子。在生理pH值范围内， KW-3902的溶解度低于lug/ml。本文将以下文献以引用的方式并入整 体中Hosokawa, T. et al., Chem. Pharm. Bull. 50(1) 87-91 (2002)。如本文 所用，术语非水溶性是指化合物在水中的溶解度小于或等于约1 ug/ml 。通常期望在静脉内传递AAlRA's。由于AAlRA's具有低的溶解 度，业已证明很难制备既适合静脉注射、又能最大程度降低对患者的不 利副作用的AAlRA's药物成分。在静脉内传递非水溶性化合物的传统 方法包括使用清洁剂或有机溶剂使药物溶解、通过将pH值调节至生理 范围之外而形成非水溶性药物的溶液、或利用具有载体的分子络合物。 然而，这些方法中的一些给患者带来不期望的副作用，例如注射后的局 部疼痛或药物沉淀。使用诸如乳剂之类的分散系统(例如水包油型乳剂)可得到另一方 法，以克服使用传统方法传递非水溶性药物时遇到的问题。乳剂是两种 通常不可混溶之液体的混合物，其屮一液体以微小粒子的形式存在于另 一液体内。水包油型乳剂由油滴的胶体悬浮液组成，其中非水溶性化合 物溶解和均匀分散在水中。油滴的尺寸被减小全可使微小油滴克服水分 子对油的正常排斥力的程度。乳剂系统本性上是热力学不稳定的。因此，可使用稳定剂提高水包 油型乳剂的形成性和稳定性。具有极性基和非极性基的两性分子可用于 稳定乳剂中的粒子，以使粒子不聚结。乳剂稳定性的变化可通过各种方 式显示出来，例如油滴的粒度和整体pH值的变化。表面活性剂是稳定 剂的一个例子。本文中使用的术语表面话性剂是指可改变包括水的表面张力在内的表面性质的物质。表面活性剂通常被划分为阴离子、阳 离子、亲水型非离子(极性)、亲油型非离子(非极性)、或两性(具有 酸和碱性)表面活性剂。两性表面活性剂可与乳剂中的水和油的成分相 互作用，而它们可用作稳定剂的原因部分归因于这一特性。在本专利技术的一些实施例中，在制备水包油型乳剂的过程中将非水溶 性药物与油混合。在一些实施例中，该油为甘油三酸酯。甘油三酸酯或 &油三酯是由丙三醇和脂肪酸链构成的，具有CH2COOR-CHCOOR' CH2-COOR结构，其中R、R'和R为脂肪酸。 脂肪酸是仅仅由单键(饱和脂肪酸)、或由单和双和/或三键(不饱和脂 肪酸)连接的碳原子链。在一些实施例中，所述油为廿汕一酸酯，而在 其它实施例中，所述油为甘油二酸酯。脂肪酸的酸组分的水溶性高于烃链。因此，脂肪酸中的烃链越短， 脂肪酸的水溶性就越高。对于用于肠胃外药物传递的乳剂，应特别注意乳剂的粒度。大的油 滴会在身体内造成阻塞，因此期望使用比较小的粒度。具有药理活性的 化合物的乳剂粒度也影响血液中乳剂的清除。 一般而言，细粒型乳剂比 粗粒型乳剂清除得更慢。本文将下文以引用的方式并入整体中Davis， S. et al， Medical and Pharmaceutical Applications of Emulsions, in Encyclopedia of Emulsion Technology, Vol. 2, Paul Becher, Ed., 1995， Marcel Dekker， Inc., New York， NY, pp. 159-235。在具有药理活性的化合 物的水包油型乳剂中，活性化合物的牛物利用度受乳剂的表面积/体积比 的影响。由于表面积/体积比与粒度成负相关，因而粒度会影响生物利用 度。虽然水包油型乳剂是非水溶性药物在静脉内传递的一个有吸引力的 解决方案，但其稳定性受一些参数的影响。稳定性的变化将影响药物的 释放，而药物释放将有可能反过来影响稳定性。可参见上文中Davis, S. 等人的文献。水包油型乳剂易受pH值、粒度和温度的影响。本专利技术提供了生产适于药物传递的乳剂的预期性方法，且该乳剂具有期望的粒度 和pH值，无需调节最终乳剂的pH值。本专利技术旨在提供生产乳剂的方法，该乳剂可用于非水溶性药物成分 的静脉注射。所述方法如下通过将油、表面活性剂、以及稳定剂与非 水溶性药物成分混合而得到混合物；在某一温度下、在槽中、在高剪切均化器内均化该混合物而形成乳剂；并调节该乳剂的pH值，由此调节 目标pH值、均化器旋转速度、以及槽温这些参数，使所得乳剂的最终 pH值在5至7之间。目标pH值是指在加入酸或碱之后即刻得 到的混合物的pH值。最终pH值是指使用前(例如制备一安瓿、 或注射到患者体内)乳剂的pH值。在本文描述的一些实施例中调节目 标pH值，以得到预定的最终pH值。另一方面，本文公开了生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂 的方法，其中，将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混 合，得到混合物；调节该混合物的pH值至目标pH值，并在某一温度 下、在槽中、在高剪切均化器内均化该混合物；且调节目标pH值、均 化器旋转速度、以及槽温这些参数，使所得乳剂的最终pH值在5至7 之间。在一些实施例中，在均化步骤期间将混合物的pH值调节至目标 pH值。在另外其它实施例中，可多次加入酸或碱，以调节目标pH值。 例如，可在均化步骤之前和期间加入酸或碱。上述方法中的步骤还可按不同于所给次序的其他次序实施。例如， 可在混合步骤之后以及均化步骤之前加入酸或碱，以调节pH值至目标 pH值。在一些实施例中，在均化步骤之后以及微射流法步骤之前调节 pH值至目标pH值。在其它实施例中，在将油、第一表面活性剂、稳 定剂和非水溶性药物混合之后以及均化之前调节pH值至目标pH值。 在另外其它实施例中，在均化步骤期间调节pH值至目标pH值。在所述油为甘油三酸酯的本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的方法，包括：将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及所述非水溶性药物成分混合，以获得第一混合物；在具有一旋转速度的高剪切均化器内均化所述第一混合物，以制得具有第一平均粒度的乳剂，其中所述均化是在一温度下、在槽中进行的；向所述乳剂中加入碱或酸，以调节所述乳剂的ｐＨ值至目标ｐＨ值；以及确定所述乳剂的最终ｐＨ值；其特征在于，可调节所述目标ｐＨ值、所述旋转速度、以及所述槽温，以使所述最终ｐＨ值在５至７之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-4-22 60/674,0801.一种生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的方法，包括将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及所述非水溶性药物成分混合，以获得第一混合物；在具有一旋转速度的高剪切均化器内均化所述第一混合物，以制得具有第一平均粒度的乳剂，其中所述均化是在一温度下、在槽中进行的；向所述乳剂中加入碱或酸，以调节所述乳剂的pH值至目标pH值；以及确定所述乳剂的最终pH值；其特征在于，可调节所述目标pH值、所述旋转速度、以及所述槽温，以使所述最终pH值在5至7之间。2. 根据权利要求1所述的方法，还包括使所述乳剂流经微射流设备至少一次，从而使所述乳剂的平均粒度 从所述第一平均粒度降至第二平均粒度，由此制得最终乳剂。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非水溶性药物 成分包括腺苷Al受体拮抗剂。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述腺苷Al受体 拮抗剂为黄嘌呤衍生物。5. 根据根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述黄嘌呤衍 生物为KW-3902。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油为天然甘油 三酸酯。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油为合成甘油 三酸酯。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸 酯包含至少一个长度大于8个碳的脂肪酸链。9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸 酯包含至少一个长度小于22个碳的脂肪酸链。10. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯中的脂肪酸具有长度约8-22个碳的碳链。11. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述天然甘油三酸 酯为蔬菜油。12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述蔬菜油为大豆油。13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性 剂为含磷表面活性剂。14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活 性剂为天然磷脂。15. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活 性剂为胆碱磷脂。16. 根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂 为蛋黄卵磷脂。17. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活 性剂为PEG-磷脂。18. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性 剂为嵌段共聚物。19. 根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述嵌段共聚物 包含聚氧乙烯-聚氧丙稀。20. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为胶体 渗透剂。21. 根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为选 自以下物质的胶体渗透剂丙三醇、糖类、糖醇、蛋白质、以及残基约 少于10个的多肽。22. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂包括非 离子表面活性剂。23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自以下物质螯合剂、抗氧化剂、成盐抗衡离子、缓冲剂、脂 肪酸的山梨聚糖酯、聚乙二醇醚、聚乙烯二醇-山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂 肪醇、以及胆固醇。1所述的方法，还包括第二表面活性剂。24所述的方法，其特征在于，所述第二表面活24. 根据权利要求25. 根据权利要求 性剂为乳化剂。26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为有27. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的 碳原子数超过五个。28. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的 碳原子数超过十个。29. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的 碳原子数超过十五个。30. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中至 少具有一个双键。31. 根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸为油.32.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为甘33. 根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述甘油一酸酯 为乙酰化甘油一酸酯。34. 根据权利要求25所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克穆格迪安，MSB费格罗，
申请(专利权)人：美国诺华卡迪亚公司，
类型：发明
国别省市：US[]